Tobakk og helseskader – holder forskningen mål?

Tobakk og helseskader – holder forskningen mål? m - Tobakk og helseskader • AV IV AR SØNBØ KRISTIANSEN, INSTITUT FOR SUNDHEDSTJENESTEFORSKNING -SUNDHEDSØKONOMI, SYDDANSK UNIVERSITET, ODENSE. Ivar Sønbø Kristiansen; distriktslege i Aure og Kvæfjord 197 4-83 der han holdt opplysningsforedrag om bl.a. røyking. Ass. fylkeslege 1983-87 og deretter samfunns.medisinsk forskning i Tromsø, Oslo og Odense. Forskningen har hatt fokus på legemarked, effekt av lønnssystemer på primærlegers praksis og økonomisk evaluering av helsetiltak. Hovedfokus i forskningen er for tiden risikobegreper og risikokommunikasjon. Det er grunn til å tro at tobakksrøyking er den enkelt-faktor som bidrar mest til å forkorte levetiden i Norge. Ameri.kansk tobakksindustri visste om tobakkens helseskader i lang tid uten å informere sine kunder. Filmen «Insider» gir et rystende bilde av hvordan det kunne gå med ansatte i amerikansk tobakksindustri dersom de våget å si offentlig hva de visste om tobakkens effekter. Det er derfor ikke over.raskende at holdningene har blitt stadig mer negative til to.bakk, dens produsenter og endog røykerne. I en tid med sterk kollektiv fordømmelse er det imidlertid en fare for at vi mister evnen til kritisk tenkning. I denne artikkelen vil jeg vise eksempler på at forskere fraviker elementære viten.skapelige prinsipper når de beskriver tobakkens virkninger. Får du munnhulekreft av snus? På norske snusesker finnes en uforbeholden advarsel om at bruk av snus er kreftfremkallende. I november 1999 ble denne advarselen diskutert i Stortinget på bakgrunn av to svenske pasient-kontroll-studier som ikke viste sammen.heng mellom kreft og snusbruk. Sanner og medarbeidere skrev derfor en artikkel i Tidsskriftet der de foretok «en kritisk vurdering av de to svenske undersøkelsene samt en samlet vurdering av om den nåværende helseadvarselen, at snus er kreftfremkallende, fortsatt er riktig».' De norske forfatterne fører i marken en del studier som et.ter deres oppfatning skal dokumentere at snus er kreft.fremkallende. Av primærstudier nevnes fire pasient-kon.trollstudier som alle «viste (ISK's fremheving) at bruk av snus økte risikoen for kreft i munnhulen». Enhver elemen.tær epidemiologi-bok angir imidlertid en rekke svakheter ved pasient-kontrollstudier. Den nøkterne forsker ville nok derfor uttrykke seg adskillig mer forsiktig enn Sanner. I tre av de fire studiene kunne iflg Sanner den .elative risiko el.ler odds ratio ikke utregnes. Det angies heller ingen origi.nalpublikasjoner for de tre studiene. Da odds-ratio er ho.vedresultatet i en pasient-kontroll-studie, er det uforståelig at noen tør legge vekt på disse tre studier. Hvem vil legge vekt på en dødelighets-studie der man ikke kan angi noen dødelighet? Mer overbevisende er den fjerde studien fra North Carolina der relativ risiko er opptil 47,5 og høyst sig- UTPOSTEN NR .4 • 2001 m holder forskningen mål? nifikante (95% Kl 9,1-249,5)'. l debatten om advarselen på norske snusdåser kunne det likevel ha interesse at Carolina.snusen er fremstilt på en annen måte enn den norske og svenske, og at resultatene derfor ikke nødvendigvis er gyl.dige for Norge. Blot og medarbeidere har senere bekreftet Carolina-funnene i en annen amerikansk undersøkelse av tobakksbruk blant kvinner og menn, men påviste signifi.kant sammenheng bare for kvinner3 • Når det gjelder de svenske undersøkelsene, var det ingen signifikante effekter i den ene av dem. l den andre fant man en sammenheng mellom munnhulekreft og tidligere bruk av snus hos aktive røykere (odds ratio 3,1, 95% Kl 1,4-6,8)'. Derimot fant man ingen statistisk sammenheng mellom snusbruk og munnhulekreft i noen av de andre pasient.gruppene, heller ikke blant aktive snusbrukere. Sanner & Co angir likevel at «det var økt risiko ... både hos dem som aldri har røkt (OR 1,8, 95% Kl 0,9-3,5) og .... » De tar altså både i dette og to andre tilfeller ikke-signifikante resultater til inntekt for at snus er kreftfremkallende. Dette rettfer. diggjøres senere med antagelser om at snus gir økt risiko i et lite område av munnhulen der snusen anbringes, mens an- VÆRT HELSESKADELI.-\ :, iid ENS HELSETILSYN .:-··· ... _,_!,.:!."• ..•• Foto: Torgeir Gilje Lid UTPOSTEN NR.4 • 2001 il TOBAKK OG HELSESKADER dre kreftlokalisasjoner ikke har sammenheng med snus.bruk. Sanner & Co mener derfor at de svenske resultatene kan ha blitt «fortynnet» fordi de hadde med kreft i et for stort område. «Fortynningshypotesen» kan meget vel være gyldig. Men den er bare en hypotese så lenge den ikke underbygges med epidemiologiske data. Svenske forskere har imøtegått Sanners hypotese'. Sanner har altså støtte for påstanden om at snus er kreftfremkallende i eldre amerikanske studier, mens nyere svenske, og sannsynligvis mer relevante studier, ikke gir sikre indikasjoner. Skal vi basere norsk tobakkspo.litikk på studier uten fyldestgjørende resultatpresentasjon, på studier av produkter som ikke brukes i Norge, eller på ikke-signifikante resultater? Dersom Sanner & Co hadde gjort seg umaken å gjøre et Medline-søk, ville de ha funnet 357 artikler under søke.ordene «tobacco, smokeless» og «mouth neoplasms». De ville også ha funnet en norsk studie som tyder på at snus kan gi kreft6 • Dersom de hadde gått videre med standard meto.der for systematiske oversikter, ville de ha vurdert de aktu.elle publikasjoner mht kvalitet, ekskludert studier som ikke holdt kvalitetsmessig mål (f.eks. pasient-kontroll.studier der odds ratio ikke er angitt) og sittet tilbake med argumenter for og imot hypotesen at snus gir kreft i munn.hulen. Det er meget vel mulig at en slik gjennomgang ville ha indikert at snusbruk kan fremkalle kreft, og jeg mener derfor ikke å påstå at snus er ufarlig. Poenget er derimot at Sanner & Co trekker en ytterst tvilsom konklusjon utfra den litteratur de har vurdert. Hvor mange sykdommer kan du få av tobakksrøyking? I NOU 2000: 16 om tobakksindustriens erstatningsansvar gjennomgår forfatterne i kapittel 3 det faglige grunnlag for at tobakksrøyking gir helseskader'. Man ville vente at en slik oversiktsartikkel som skal legge grunnen for milliard.søksmål i rettsapparat, skulle oppfylle alle moderne kvali.tetskrav til en systematisk litteraturoversikt. Vi ville vente systematiske elektroniske og manuelle søk etter publikasjo.ner, strenge kvalitetskrav med eksklusjon av artikler som ikke holder mål. Randomiserte studier ville bli verdsatt høyere enn kohort-studier, pasient-kontroll-studier og i særdeleshet case-reports og ekspert-vurderinger. Siden det (av gode grunner) ikke er gjort randomiserte studier på effekter av tobakksrøyking, ville man vente at NOU'en ga leseren en grundig innføring i de særlige metodeproblemer man står overfor når man skal vurdere sykdommer som kan ha mange ulike årsaker, og der risikofaktorer ikke behøver være årsaksfaktorer, men markører for en årsaks.faktor som er utelatt fra analysene (såkalt confounding). NOU'en plager imidlertid ikke sine lesere med å trekke frem metodeproblemer, kvalitetsgradering av primærstu.dier eller mulighet for bias og confounding. Heller ikke får leseren vite hva slags systematikk som ligger til grunn for den dokumentasjon som fremlegges. Den gir i stedet til beste sidevis med påstander om ulike typer helseeffekter som begrunnes med toksikologiske argumenter, oversikts.artikler hvis kvalitet leseren ikke kan vurdere og ulike epi.demiologiske studier. En del påstander om helseeffekter gies overhodet ingen begrunnelse. Over 20 sider får leseren vite om ca 65 ulike helseeffekter av passiv eller aktiv røy.king. Effektene er alt fra lungekreft og astma til struma, nedsatt skoleprestasjon og kreft i kvinnens ytre kjønns.organer (vulva). En del påstander om helseeffekter blir gitt uten litteratur-referanse, og et fåtall effekter er angitt med konfidensintervall. Det vil føre for langt å gå inn på alle de spørsmål den kri.tiske leser sitter igjen med etter å ha lest NOU'en omtale av helseskader. Noen få aspekter fortjener likevel omtale. At røyking har utviklet seg til å bli et klassefenomen, diskute.res ikke i relasjon til studier av helseskader. Det finnes en betydelig faglitteratur som tyder på at sosial klasse påvirker helsen i negativ retning. Når røykere har høyere forekomst av en rekke sykdommer, kan sosial klasse være noe av for.klaringen, og det er langt fra sikkert at man fjerner denne effekten selv om man justerer for inntekt og utdanning•. Dette betydelige metodeproblemet forbigåes i taushet. Kreft i vulva kan stå som eksempel på nivået. Leseren får vite at røykeren dobler sin risiko for vulvakreft ved å røyke, men det sies intet om mulighetene for confounding. Den fantasifulle leser vil nok la tankene gå til Bill Clinton. Mer naturlig er det å spørre om røykingen kan være markør for andre årsaksfaktorer så som sosial klasse, hygiene eller sek.sualadferd. Man vil vente at påsientopplysninger om røyke.vaner er mer korrekte enn informasjon om hygiene og sek.sualvaner. Det er derfor neppe mulig å sikre seg mot at man overvurderer effekten av tobakk selv om man justerer for hva kvinnene måtte oppgi om sine seksualvaner eller sin hygiene. Personlig er jeg ikke i tvil om at tobakksrøyking er årsak til lungekreft og andre alvorlige sykdommer. Spørsmålet er imidlertid hvor stort antall sykdommer og hvor sterke effektene er. Kan det tenkes at en del av NOU'ens resulta.ter er uttrykk for statistisk samvariasjon uten årsaks.sammenheng? Det er forståelig at en offentlig utredning ikke kan gi en fyldestgjørende dokumentasjon av hver enkelt av alle de helse-effekter tobakksrøyking kan tenkes å ha. Likevel er det ikke tillitvekkende at forfatterne i så liten grad redegjør for den metode de har brukt for å frem- UTPOSTEN NR.4 • 2001 TOBAKK OG HELSESKADER m hente informasjon, om dokumentasjonsproblemer og alter. native tolkninger av funn de refererer. Dersom forfatterne tar metodeproblemene på alvor -hvorfor har de ikke rede.gjort for dem? Blir du skjør av å røyke? Ukritisk beskrivelse av tobakkseffekter er ikke et særnorsk fenomen. British Medical Journal publiserte i 1997 en undersøkelse av sammenhengen mellom røyking, ben.mineraltetthet (BMD) og lårhalsbrudd'. Forfatterne kon.kluderte at «the association of smoking with low bone density and hip fracture is undoubtedly cause and effect.» Forfatterne baserte konklusjone på 29 studier av røyking og BMD, men bare tre av dem hadde justert for kropps.vekt eller andre determinanter for BMD som f.eks. sosial klasse. Det ble altså ikke justert for confounding i flertallet av studiene. I 19 studier av lårhalsbrudd var det gjort juste.ring for confounding i bare 4. Forfatterne rettferdiggjør den manglende confounding-kontrollen ved å vise til at jus.teringen hadde hatt liten effekt i de få studier der den ble gjort. Forfatterne unnlater helt å fortelle leseren at alle stu.dier kan gi skjeve resultater enten det er justert for kjente confoundere eller ikke. Et kjent eksempel på dette er pausale kvinner. Et flertall observasjonsstudier har vist (på samme måte som røyking «undoubtedly» øker riskoen for brudd), en «sik.ker» beskyttende effekt av østrogen. Da den første større randomiserte studie ble publisert i 1998, viste den overhodet ingen effekt på infarktrisikoen 10. Publikasjonbias? Det er vel kjent at det er lettere å få publisert noen typer re.sultater enn andre. En norsk forskergruppe fant at røy.kende gravide hadde lavere risiko for preeklampsi enn ikke-røykende i en stor studie. De hadde problemer med å få resultatene publisert og ble møtt med aggresjon når de presenterte dem på kongresser. En annen forskergruppe studerte et vanlig og plagsom lidelse hos middelaldrende og eldre mennesker. Overras.kende fant de at røykere hadde signifikant lavere risiko for tilstanden. De hadde ingen plausibel forklaring på funnet, og utelot det fra publikasjonen. Hadde funnet blitt utelatt dersom effekten hadde vært motsatt? I metaanalyser kan man vurdere mulighetene for publika.sjonsbias ved å se om resultatene i ulike studier har den for.deling man ville vente ved fravær av publikasjonsbias. En gjennomgang av litteraturen om passiv røyking og lunge.kreft tyder på slik bias11 • Denne bias kan bety at passiv røy.king ikke øker kreftrisikoen med så mye fra som fra 24%, men 15 %. Påstanden har møtt kritikk, men det er uklart for meg hvordan kritikerne med sikkerhet kan vite at alle stu. dier av passiv røyking faktisk er publisert. Hvor mange dør av røyking? Det er ikke uvanlig å se angivelser for mange som dør av to.bakksrøyking. Disse tallene skal neppe tolkes dithen at røy.kerne hadde fått evig liv dersom de ikke hadde røykt. Sna.rere er de vel uttrykk for at røykere dør tidligere enn de behøvde. Man kan beregne det gjennomsnittlige leveårsta.pet hos røykere sammenlignet med ikke-røykere. Forskjel.len er i størrelsesorden 5 år. Hvordan dette tapet fordeler seg blant røykerne, kan man imidlertid ikke si noe om på basis av overlevelsesanalyser. Overlevelseskurvene vil nem.lig se likedan ut enten alle taper 5 år eller færre taper mer enn 5 år. Personlig tror jeg alle taper noe levetid på røyking, men ingen kan med sikkerhet si hvor mange som «dør av røyking». Hva nå? Vi vil aldri med sikkerhet få vite hvor mange typer helse.effekter tobakksrøyking gir og hvor store effektene er. Forklaringen er simpelthen at det ikke foreligger randomi.serte studier. Når røyking 20-dobler risikoen (1900% økt risiko!), og lungekreft nesten ikke finnes hos ikke-røykere, kan det ikke være rimelig tvil om årsakssammenhengen. Det finnes nok flere tilsvarende eksempler, men når NOU'en angir ca 65 ulike helseeffekter, må man spørre om alle de statistiske sammenhengene er uttrykk for årsaks.sammenheng. Dette spørsmålet blir ikke mindre påtreng.ende av å forbigå metodeproblemene i taushet. Vi står foran flere dilemma.-Skal vi stille mindre strenge krav til tobakksrelatert forskning fordi tobakksindustrien har opptrådt grovt uetisk? Fordi vi med stor grad av sik.kerhet kan hevde at tobakksrøyking gir lungekreft og an.nen alvorlig sykdom? Eller skal vi stille samme krav til do.kumentasjon her som til kirurgi eller legemidler. Trolig er alle enig i at samfunnet bør iverksette tiltak mot t.bakks.bruk selv om dokumentasjonen er mindre god enn vi kunne ønske. Spørsmålet er om vitenskapelige publikasjo.ner skal skjule usikkerhet og metodeproblemer og om pu.blikum skal få vite om usikkerheten. Personlig er jeg ikke i tvil om hva svarene er på disse spørsmål. Forskningen for.faller dersom kvalitetskravene skal tilpasses det som er po.litisk korrekt eller hva vi tror publikum tåler å få vite. For.øvrig tror jeg mange er i stand til å ha to tanker i hodet samtidig: (1) Det er betydelig metodeproblemer i tobakks.forskningen; (2) Det er ingen rimelig tvil om at røyking gir lungekreft og annen alvorlig helseskade. Det tobakksfore.byggende arbeide må hvile på troverdighet, og troverdighe.ten bevares best ved åpenhet og redelighet. UTPOSTEN NR . 4 • 2001 TOBAKK OG HELSESKADER m Referanser 1. Sanner T, Dahl JE, Andersen A. Kreftrisiko ved bruk av snus. Tidsskr.Nor Laegeforen. 2000;120:1669-71. 2. Winn DM, Blot WJ, Shy CM, Pickle LW, Toledo A, Frau.meni JF. Snuff dipping and oral cancer among women in the southern United States. N.Engl.J Med. 1981;304:745-9. 3. Blot WJ, McLaughlin JK, Winn DM, Austin DF, Greenberg RS, Freston-Martin S et al. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Res. 1988;48:3282-7. 4. Schildt EB, Eriksson M, Hardell L, Magnuson A. Oral snuff, smoking habits and alcohol consumption in relation to oral cancer in a Swedish case-control study. lnt.f Cancer 1998;77:341-6. 5. Rutqvist LE,.Lewin F. Cancerrisker med snus?. Tidsskr.Nor Laegeforen. 2001;121:506-7. 6. Heuch I, Kvale G, Jacobsen BK, Bjelke E. Use of alcohol, tobacco and coffee, and risk of pancreatic cancer. Br.J Cancer 1983;48:637-43. 7.NOU 2000:16. Tobakksindustriens erstatningsansvar. Oslo: Sosial-og helsedepartementet, 2001. 8. Colhoun HM, Rubens MB, Underwood SR, Fuller JH. Cross sectional study of differences in coronary artery calcification by socioeconomic status. BMJ 2000;321: 1262-3. 9. Law MR,.Hackshaw AK. A meta-analysis of cigarette smo.king, bone mineral density and risk of hip fracture: recogni.tion of a major effect. BMJ 1997;315:841-6. 10. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs Bet al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secon.dary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group [see comments].JAMA 1998;280:605-13. 11. Copas JB,.Shi JQ. Reanalysis of epidemiological evidence on !ung cancer and passive smoking. BMJ 2000;320:417-8. Forfatteren er lektor ved lnstitut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet i Odense. Han har vært medlem av fagrådet i Statens Tobakkskaderåd. Han møtte i 1999 tre representanter for Phillip Morris for å diskutere økonomiske aspekter ved tobakksrøyking, men har senere aldri vært invitert til samtaler. Han har aldri samarbeidet med tobakksindustrien og aldri mottatt honorar eller annen støtte. UTPOSTEN NR.4 • 2001