KLINISK-EPIDEMIOLOGISKE LÆRESTYKKE

KLINISK -EPIDEMIOLOGISKE LÆRESTYKKE m KLINISK-EPIDEMIOLOGISKE LÆRESTYKKE Steinar Hunskår (f.1956) er professor i allmennmedisin ved Universitetet i Bergen og spesialist i allmennmedisin. Han er redaktør for boka «Allmennmedisin» som kom i 1997. Ved Seksjon for allmennmedisin har dei vektlagt klinisk epidemiologi, EBM og kritisk litteraturvurdering i undervisninga si, og Hunskår vil med ujamn mellomrom gje eksempel for lesarane av UTPOSTEN. Hernokrornatose genotype og fenotype er ikkfe som Knoll og Tott Hemokromatose er ein autosomal recessiv sjukdom som gjennom auka jernabsorpsjon gir opphoping av jern, spesi.elt i lever, hjerte, hypofyse, gonader og pankreas. Hos minst 80% av pasientane skuldast hemokromatose ein mutasjon i genet HFE på kromosom 6. I Norge er ca 0,5% av befolk.ninga homozygote for denne mutasjonen (genotype), men det er usikre anslag for kor mange av lesse som vil utvikle klinisk hemokromatose (fenotype), og som dermed treng behandling for å unngå komplikasjonar. Sekundær hemokromatose (10-20% av pasientane) er eit samleomgrep for Aeire tilstandar som kan føre til jernav.leiringar. Blodsjukdommar (talassemi), auka jerninntak (jerntablettar, blodtransfusjonar) og metabolske sjukdom.mar er nok re eksempel. Tidlege symptom på hemokromatose er asteni og artralgiar (hyppig affeksjon av MCP-ledd). Hypofyseskade kan gje nedsett libido og impotens hos menn og amenore hos kvin.ner. Seine manifestasjonar er levercirrhose, diabetes melli.tus og kardiomyopati. Familianamnesen er viktig. Ved mistanke om hemokromatose måler ein transferrin.metning, s-ferritin og leverenzym.Ungdom og fertile kvin.ner med hemokromatose kan ha normalt s-ferritin, menn og eldre be-tydelig auka verdiar, ofte > 5000 µg/1. Høg s-ferritin (> 200 mg/I) og transferrinmetning (> 50% hos kvinner og > 60% hos menn) gir grunn for vidare utred.ning. Det er avgjerande at prøvene er fastande, og ein bør ha 2-3 prøvesett med nok re vekers mellomrom. Hemokroma.tose diagnostiserast endeleg med ein gentest som påviser mutasjon (C282Y) i HFE-genet. Testen har en sensitivitet på ca 80% og er 100% spesifikk i forhold til genotypen, men prediksjonsverdien i forhold til framtidig klinisk sjuk.dom er t.uleg låg. Pasientar med prøvesvar som tyder på hemokromatose bør henvisast. Ved positiv gentest bør det tilrådast testing av søsken og barn over 15 år og eventuelt foreldre. Tidleg diagnose (før jernopphoping og vevsskade) gir nor.male leveutsikter, men ein del av symptoma responderer dårleg på blodtapping. Dei mest alvorlege komplikasjo.nane på lang sikt er levercirrhose, diabetes mellitus og kar.diomyopati. Det er auka risiko for hepatocellulært karsi.nom hos dei med cirrhose. Så langt standardomtalen av sjukdommen. Men det er vel ikkje berre eg som har pasientar på kontoret som vil måle jernlager, fordi dei har lese om denne farlege sjukdommen som mange har uran å vite om det, eller har høyrt oppfor.dringar frå pasientforeningar om å teste sege-i dag. Det har og vore kampanjar for å innføre screening av sjukdommen. Det vert hevda at sjukdommen er sterkt underdiagnosti.sert, «ikkje tatt på alvor», men på grunn av ufullstendig kartlegging av det naturlige forløpet, er graden av dette ukjent. Sjukdommen er ofte asymptomatisk til menn er 30-40 år, kvinner 50-60 år. Hemokromatose er en sjukdom som teoretisk eignar seg for screening med gen test. Studiar som skal evaluere dette er i gong i Aeire land, men forebeis tilrår ein ikkje masseunder.søkingar av friske. Mange kriterier skal oppfyllast før ein screeningtest er dokumentert effektiv. Problemet med he.mokromatose er at vi har vist kor mange som «har den» UTPOSTEN NR .3 • 2002 VIOXX "MSD" KEL C Antiflogistikum ATC-nr: M01AH02 T 17,35 (genotypen), men ikkje kor mange som «får den» (fenoty. pen), og på toppen; kor mange av dei som får den, som får symptom eller komplikasjonar. Anslaga for penetrans (an. delen fenotype av alle med genotype) har variert frå 10-70%. Dette har stor betydning for prediksjonsverdien av ein test. Ei ny befolkningsbasert studie av 41000 personar i USA antydar no at penetransen er under 1 %! Dersom dette vert stadfesta i andre populasjonar, bør vi gløyme gen. testen som mogeleg screeningundersøkelse for hemokro. matose. Eller vi kan velje medikaliseringsløysinga; screene alle og så følgje ein halv prosent av befolkninga (25 000 per. sonar) med regelmessige blodprøver for å sjekke at dei ikkje har fått sjukdommen (sjansen er kanskje altså under I%). Det kan det jo bli både fornøgde pasientar og trong for Aeire fastlegar av. Steinar Hunskår Litteratur Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA, Ho NJ, Gelbart T. Penetrance of 845G-A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet 2002; 359: 211-8. Norsk hemokromatoseforbund. Hemokromatose -en medisinsk utfordring. Oslo: Norsk hemokromatoseforbund, 2001. WisløffF. Bruk av blod fra hemokromatosepasienter. Tidsskr Nor lægeforen 2001; 121: 144s8. Steinar Hunskår (f. 1956) er professor i all.mennmedisin ved Universi.tetet i Bergen og spesialist i allmennmedisin. Han er redaktør for boka «Allmenn.medisin« som kom i 1997. Ved Seksjon for allmenn.medisin har dei vektlagt kli.nisk epidemiologi, EBM og kritisk litteraturvurdering i undervisninga si, og Hun.skår vil med ujamne mel.lomrom gje eksempel for lesarane av UTPOSTEN. UTPOSTEN NR.3 • 2002 T Deklarasjon: TABLETTER 12,5 mg og 25 mg: Hver tablett inneh.: Rofecoxib 12,5 mg, resp. 25 mg, laktosemono.hydrat (resp. 39,95 mg og 79,34 mg) og hjelpestoffer. Fargestoff: gult jernoksid (E 172). Indikasjoner: Symptomatisk behandling av artrose eller revmatoid artritt. Dosering: Voksne: Artrose: Anbefalt startdose er 12,5 mg en gang daglig. Noen pasienter kan ha tilleggseffekt ved å øke dosen til 25 mg en gang daglig. Daglig dose bør ikke overskride 25 mg. Revmatoid artritt: Anbefalt dose er 25 mg en gang daglig. Det ble ikke sett signifikant tilleggseffekt ved å øke dosen til 50 mg en gang daglig. Daglig dose bør ikke overskride 25 mg. Kan tas med eller uten mat. Eldre: Forsiktighet bør utvises når den daglige dosen økes fra 12.5 mg til 25 mg. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig hos artrosepasienter med kreatinin.clearance 30-80 ml/min. Det finnes foreløpig bare begrenset informasjon om artrittpasienter med kreatininclearance 30-80 ml/min. Nedsatt /evertunksjon: Hos pasienter med mild leverinsuffisiens (Child-Pugh score 5-6) bør ikke den lavest anbefalte dosen på 12,5 mg en gang daglig overskrides. Det finnes foreløpig bare begrenset informasjon om artrittpasienter med mild leverinsuffisiens, og anbefalt dose er ikke fastlagt. Barn: Rofecoxib er ikke indisert for bruk hos barn. Kontraindikasjoner: Kjent overtølsomhet for innholdsstoffene. Aktivt magesår eller gastrointestinal blødning. Inflammatorisk mage/tarmsykdom. Moderat eller alvorlig leversykdom (Child-Pugh score større eller lik 7). Beregnet kreatininclearance 30 ml/min. Pasienter som tidligere har utviklet symptomer på astma, akutt rhinitt, nasale polyp.per, angioneurotisk ødem eller urtikaria ved bruk av acetylsalisylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs). Alvorlig hjertesvikt. Graviditet i 3. trimester og amming. Forsiktighetsregler: Reduksjon i prostaglandinsyntesen hos pasienter med nedsatt renal gjennomblødning kan føre til fall i renal blodgjennomstrømning og nedsatt nyrefunksjon. Mest utsatt er pasienter med signifikant nedsatt nyre.funksjon ianamnesen, ukontrollert hjertesvikt eller cirrhose. Oppfølging av nyrefunksjonen hos disse pasientene bør vurderes. Rehydrering anbefales før behandlingsstart hos betydelig dehydrerte pasienter. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med hjertesvikt i anamnesen, venstre ventrikkeldysfunksjon, hypertensjon eller ødem. Behandling med rofecoxib bør startes med laveste anbefalte dose hos disse pasientene. På grunn av manglende effekt kan Vioxx ikke benyttes i stedet for acetylsalisylsyre ved kardiovaskulær profylakse. Fordi rofecoxib ikke hemmer trombocytt-aggre.gasjonen i terapeutiske doser, må behandling med antikoagulasjonsmidler ikke avbrytes. Dersom det er indisert. bør slik behandling vurderes hos pasienter med risiko for eller tidligere gjennomgått kardiovaskulær eller trombotisk syk.dom. Oppfølging er viktig ved bruk hos eldre og pasienter med nedsatt nyre-, lever-eller hjertefunksjon. I kliniske studier utviklet noen artrosepasienter behandlet med rofecoxib, pertorasjoner, ulcerasjoner eller blødninger (PUBs). Pasienter med PUB i anamnesen og pasienter eldre enn 65 år så ut til å ha høyere risiko for PUB. Uavhengig av PUBs økte risikoen for gastrointestinale symptomer ved doser over 25 mg. Ved vedvarende unormale lever.funksjonsverdier (tre ganger øvre normal grense) bør preparatet seponeres. Rofecoxib kan maskere feber. Anbefales ikke til kvinner som planlegger å bli gravide. Barn: Preparatet bør ikke brukes til barn da ertaring mangler. Interaksjoner: Protombintiden bør følges nøye når behandling med rofecoxib startes hos pasienter som bruker war.farin eller lignende substanser, p.g.a. mulig økning iprotombintid på opptil 8%. Det er rapportert økning i International Normalized Ratio (INR) som førte til avbrudd iwartarinbehandlingen, og i noen tilfeller resulterte i at den antikoag.ulerende effekten opphørte, hos pasienter som fikk kliniske doser rofecoxib sammen med warfarin. I steady state hadde rofecoxib 50 mg en gang daglig ingen effekt på den trombocyttaggregasjonshemmende effekten av en lav dose (81 mg en gang daglig) acetylsalisylsyre. Samtidig bruk av høye doser av acetylsalisylsyre eller andre NSAIDs bør unngås. I interaksjonsstudier har rofecoxib ikke vist noen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken for pred.nison/prednisolon eller orale antikonsepsjonsmidler (etinyløstradiol/noretindron 35/1). Kan gi beskjeden hemming av CYP1A2 og beskjeden induksjon av intestinal CYP3A4. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av legemidler som primært metaboliseres via CYP1A2 (f.eks. teofyllin, amitnptylin, tacrin og zileuton) og legemidler som er substrat av CYP3A4. Adekvat oppfølging av plasmakonsentrasjonen av teofyllin bør vurderes når behandling med rofecoxib startes eller endres hos pasienter som bruker teofyllin. Metaboliseres av cytokrom P450 (CYP) når stoffer som induserer CYP er tilstede. Plasmakonsentrasjonen av rofecoxib reduseres ca. 50% ved samtidig bruk av rifampicin. Bruk av 25 mg dose bør vurderes når rofecoxib gis sammen med substanser som induserer hepatisk metabolisme. Inntak av ketokonazol (som er en potent hemmer av CYP3A4), påvirket ikke farmakokinetikken for rofecoxib. Cimetidin og antacida hadde ingen klinisk relevant påvirkning av farmakokinetikken for rofecoxib. Det er ikke observert interaksjon med digoksin. Se også lnteraksjonstabell i Felleskatalogen. Graviditet og amming: Graviditet: Bruk av rofecoxib er kontraindisert i siste trimesler av svangerskapet fordi rofe.coxib, som andre preparater som hemmer prostaglandinsyntesen, kan føre til nedsatt rie-aktlvitet og prematur lukn.ing av duelus arteriosus. (Se Kontraindikasjoner.) Bruk av rofecoxib hos gravide er ikke studert i adekvate og godt kontrollerte kliniske studier. Rofecoxib bør dertor ikke brukes i de to første trimestrene av svangerskapet med mindre de potensielle fordelene for pasienten oppveier den mulige risikoen for fosteret. Som for andre legemidler som hem.mer COX-2 anbefales ikke rofecoxib til kvinner som planlegger å bli gravide. Amming: Det er ikke kjent om rofecoxib utskilles i morsmelken hos mennesker. Rofecoxib skilles ut i melken hos rotter. Kvinner som bruker rofecoxib bør ikke amme (Se Kontraindikasjoner.) Bivirkninger: Hyppige (> 1/100): Blod: Senkning av hematokrit. Gastrointestinale: Halsbrann, ubehag i epigastriet,diare, kvalme, dyspepsi. Hud: Pruntus. Lever: Økning i ALAT og ASAT. Nevrologiske: Hodepine. Sirkulatoriske: Hypertensjon. Øvrige: Ødem/væskeretensjon, magesmerter, svimmelhet. Mindre hyppige: Blod: Nedgang i hemo.globin, erytrocytter og leukocytter. Gas/rointestinale: Forstoppelse, sår i munnhulen, brekninger, gassdannelse, opp· blåst mage, sure oppstøt. Hud: Utslett, atopisk dermatitt. Hørsel: Tinnitus. Lever: Økning i alkaliske fosfataser. Luftveier: Dyspne. Metabolske: Vektøkning. Muskel-skjelettsystemet: Muskelkramper. Nevrologiske: lnsomnia, søvnighet, vertigo. Psykiske: Depresjon, nedsatt mental klarheUårvåkenhet. Urogenita/e: Økning i SUN og serum kreatinin, proteinuri. Øvrige: Asteni/tretthet, brystsmerter. Sjeldne ( 1/1000): Overtølsomhetsreaksjoner inkl. angio.ødem, urtikaria. anafylaktiske reaksjoner. Følgende alvorlige bivirkninger har blitt rapportert i lorbindelse med bruk av tradisjonelle NSAIDs og kan dertor ikke utelukkes for rofecoxib: nefrotoksisitet inkludert interstitiell nefritt, nefrotisk syndrom og nyresvikt; levertoksisitet inkludert leversvikt og hepatitt; gastrointestinal toksisitet inkludert pertorasjon, ulcerasjon og blødning; toksisitet relatert til hypervolumi inkludert hjertesvikt og venstre ventrikkelsvikt; bivirkninger i slimhinne-hud og alvorlige hudreaksjoner. Overdosering/Forgiftning: Enkeltdoser opp til 1000 mg og doser opp til 250mgldag i 14 dager gir ingen signifikante symptomer på overdosering. Ved overdose igangsettes vanlige støttetiltak f.eks. fjerning av uabsorbert materiale fra mage/tarmkanalen, klinisk overvåkning og igangsetting av symptomatisk behandling hvis nødvendig. Rofecoxib kan ikke dialyseres ved hemodialyse. Det er ukjent om rofecoxib kan dialyseres ved pentonealdialyse. Egenskaper (farmakologiske): Klassifisering: Ikke-steroid antiinflammatonsk middel. Selektiv hemmer av cyklo.oksygenase-2 (COX-2). Virkningsmekanisme: Rofecoxib hemmer dannelsen av prostaglandiner ved å hemme COX.2 som påvirkes av proinflammatoriske stimuli. COX-2 antas å ha hovedansvaret for syntesen av mediatorer for smerte, inflammasjon og feber. Ingen hemming av COX-1 i kliniske doser. Blodplatefunksjonen er upåvirket og prostaglandinenes beskyttende effekt på mageslimhinnen opprettholdes. Den kliniske effekten er sammenlignbar med de høyeste dosene av tradisjonelle NSAIDs. Hos pasienter med revmatoid artritt førte 25 mg rofecoxib en gang daglig til signifikant forbedring i sykdomsrelatert respons, inkludert vurdering av smerte og funksjonsdyktighet. Den gunstige effekten vedvarte i de 12 uker lange placebokontrollerte periodene. Dosering med 50 mg en gang daglig ga ingen signifikant tilleggseffekt i forhold til dosering med 25 mg en gang daglig. Insidensen av gastrointestinalebivirkninger var signifikant lavere hos revmatoid artritt pasienter behandlet med rofecoxib 50 mg en gang daglig (to ganger anbefalt maksimal dose) enn hos pasienter behandlet med naproxen 500 mg to ganger daglig. Absorpsjon: Biotilgjengelighet ca. 93%. Ved "steady-state" (25 mg dose) er c .. , 0,305 mikroglml, T ma, ca. 2 timer og AUG,.,,., 3,87 mikrog/ml/time. Hos pasienter med moderat leverinsuffisiens (Child-Pugh score7-9) øker AUG med ca. 69%. Systemisk eksponering er ca. 30% større hos eldre. Proteinbinding: Ca. 85% Fordeling: Distribusjonsvolum ca. 100 liter. Halveringstid: Ca. 17 timer. "Steady state" nås innen 4 dager med 25 mg en gang daglig. Akkumulasjonsratio ca. 1,7. Plasmaclearance ca. 120 ml/minutt for en 25 mg dose. Metabolisme: Hovedsakelig i lever. Utskillelse: Ca. 72% i urin og 14% i fæces. Pakning og priser: 12,5 mg: 98 stk enpac kr. 1156,90, 50 stk endos kr. 607,00, 28 stk enpac kr. 354,90, 7 stk enpac kr. 109,20, 30 stk HOPE boks kr. 377,80, 100 stk HOPE boks kr. 1 179,90. 25 mg: 98 stk enpac kr. 1192,40, 50 stk endos kr. 625,10, 28 stk enpac kr. 365,10, 7 stk enpac kr. 111,80, 30 stk HOPE boks kr. 388,70. 100 stk HOPE boks kr. 1 216,10 Oppdatert juli 2002 Felles for refusjon av coxiber på §9 er at minst ett av nedenforstående kriterier skal foreligge: Pasienten har tidligere hatt et behandlingstrengende magesår eller annen alvorlig gastrointestinal bivirkning Pasienten behandles samtidig med steroider, DMARDs eller andre legemidler som klart øker risikoen for, eller alvorlighet av gastrointestinale bivirkninger Pasienten har betydelig nedsatt allmenntilstand