Legemidlers påvirking på søvnen

Legemidlers AV TARJEI RYGNESTAD Søvnvansker er svært vanlige. Rundt 80% av den voksne befolkningen har årlig minst en kortvarig periode med søvnproblemer, mens rundt 15% lider av kroniske søvnplager. Behandling av søvnvansker er blant annet omtalt i en terapianbefaling fra Lege.middelverket (I). Søvnen reguleres hovedsakelig av nervesentra og -baner i hjernestammen og pons. Normal søvn kan inndeles i fem faser, der fase l til 4 inkluderer stadiene fra lett til dyp søvn der EEG viser økende innslag av lavfrekvente bølger (non.REM-søvn). Den femte fasen, REM-fasen (Rapid Eye Mo.vements) har EEG som ved lett søvn, men samtidig raske øyebevegelser og økt aktivitet i respirasjon, sirkulasjon og det autonome nervesystemet, svingninger i EEG-aktivitet, mens skjelettmuskulaturen er atonisk. Man drømmer ho.vedsakelig under REM-søvn, som normalt utgjør 20-25% av søvnen. Søvnen skifter syklisk mellom Non-REM og REM-søvn. REM-søvn opptrer omtrent hvert 90. minutt og varer 5-60 minutter (I). Dyp søvn reguleres delvis av sero.tonerge nervebaner, mens REM søvn reguleres av kolinerge og noradrenerge nervebaner. Det er derfor ikke uventet at medikamenter som virker inn på de ulike nevrotransmit.torsystcmene kan påvirke søvnen på ulike måter. Generelt kan man si at sederende medikamenter som sove.medisiner og sederende psykofarmakologiske medikamen.ter med effekt på histamin-og GABA-reseptorer først og fremst påvirker våkenhet og oppmerksomhet, mens psyko.farmakologiske midler som påvirker omsetningen av dopa.min, acetylkolin, serotonin og noradrenalin i sentralnerve.systemet påvirker drømmeaktiviteten. liteten og antall timer søvn er av betydning for om man får nok søvn. Undersøkelser tyder på at det er den totale søvntiden som er viktigst, spesielt de før.ste non-REM-REM syklusene, og at dette er viktigere enn hvilke av de 5 søvnfasene som forstyrres. Legemidler og an.dre substanser kan påvirke søvnen, både ved en effekt di.rekte på søvnprosessen og indirekte ved en effekt på syk.dommer som forstyrrer søvnen. Gjennomsnittlig trenger en voksen person 7-8 timer søvn i døgnet, men det er store forskjeller fra person til person. Be.hovet varierer også for den enkelte og behovet går paradok.salt nok ned i travle perioder med høy aktivitet. Sentralstimulerende midler Denne gruppen består av vanedannende misbruksstoffer som kokain og amfetamin, men også av stoffer som koffein og legemidler som teofyllin og beta2-agonister. Disse sub.stansene har i større eller mindre grad en sentralstimule.rende effekt med følelse av økt velvære, bedret konsentra.sjonsevne, øket våkenhet, redusert søvnbehov og redusert appetitt. Det er derfor ikke noen overraskelse at inntak av slike substanser (der koffein er det vanligste) forårsaker søvnproblemer, hovedsakelig innsovningsvansker. Koffein brytes hovedsakelig ned av leverenzymet CYP1A2, som in.duseres av blant annet substanser i tobakksrøyk. Dette kan føre til redusert eliminasjon og forlenget effekt av koffein hos personer som slutter å røyke, noe som kan gi søvnpro.blemer (i tillegg til abstinensproblemene med å slutte å røyke). Legemidler som hemmer CYPJ A2 kan øke kof.feinkonsentrasjonen fra 50% (ciprofioksacin og p-piller), UTPOSTEN NR .3 • 2002 Tarjei Rygnestad Overlege ved Avdeling for legemidler, Seksjon for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital i Trondheim og professor i Klinisk farmakologi ved Det Medisinske fakultet, NTNU. LEGEMIDLERS PÅVIRKNING PÅ 2-3 ganger (metoksalen) og helt opp til 5 ganger (Ru voksa.min). Dette kan gjøre at man får søvnproblemer etter intro.duksjon av slike legemidler, til tross for at man tidligere ikke hadde problemer med kaffe og søvn (2). Sovemedisiner (sedativa og hypnotika) Salget av sovemidler i Norge utgjør 34 DDD/1000 innbyg. gere/døgn, dvs ca. en døgndose i måneden per innbygger. Sovemidler brukes 2,4 ganger så mye i Oslo som i Finn.mark. De vanligste medikamentene er benzodizepiner (ni.trazepam og Runitrazepam) og benzodiazepinlignende (zo.piklon, zolpidem) medikamenter. Benzodiazepinenereduserer mengden dyp søvn og REM-søvn. Søvnmengden øker selv om søvnkvaliteten reduseres noe. De Reste som bruker benzodiazepiner føler at søvnen er forbedret. Effek.ten kan henge i dagen etter (residualeffekt og «hangover») og de gir også en «rebound»-effekt. Dette siste avspeiler en toleranseutvikling som vanligvis inntrer ved lengre tids bruk og som kan gi abstinens og ytterligere forsterke søvn.problemene når man slutte med medikamentet. «Re.bound»-effekten er mest uttalt for de kortvirkende benzo.diazepinene, som kan gi innsovningsproblemer og mareritt allerede etter få dagers bruk. Ved lengre tids bruk kan man etter seponering få søvnproblemer og mareritt i 2-3 uker (3). Man bør derfor ha en nedtrappingsplan. Problemene er sannsynligvis noe mindre med de nye benzodiazepinlig.nende medikamentene (zopiklon, zolpidem), men disse medikamentene er heller ikke problemfrie (4). Det at medi.kamentene kan være vanedannende, kan gi residualeffekt, gir «rebound»-effekt og at de Reste episodene med søvn.vansker er kortvarig og sekundære gjør at det er god grunn til å være tilbakeholden med disse legemidlene. Antipsykotiske midler Ved schizofreni er både non-REM og REM-søvnen forstyr.ret. Søvnen er urolig og fragmentert, spesielt ved agiterte psykoser (5). Antipsykotiske medikamenter virker inn på mange ulike transmittorsystemer i hjernen og vil kunne blokkere dopamin D2-, serotonin-, adrenerge alfal-og alfa2-, muskarin-og histamin Hl-reseptorer. Dette vil kunne ha mange ulike effekter på søvnen. Aktive- ring av histamin Hl-reseptorer er vist å være / SØVNEN a viktig for våkenhet i forsøksdyr, og antipsykorika med sterk histaminblokade (f. eks. konvensjonelle høydose.nevroleptika) har sterkt sederende effekter som utnyttes i behandlingen av agiterte psykoser (6). Pga risikoen for alvorlige bivirkninger anbefales det ikke å behandle søvn. problemer med antipsykorika, selv om de har sederende egenskaper. Etter seponering av anti psykotiske medika. menter kan man få en periode med innsovningsproblemer. Antidepressiva Mange deprimerte pasienter har søvnvansker, oftest inn.sovningsvansker og tidlig oppvåkning. De fleste antide.pressiva, uansett type, undertrykker REM-søvnen. Unntak fra dette er nefazodon (Nefadar) og bupropion (Zyban). Antidepressiva påvirker mange transmittorsystemer i hjer.nen, og påvirkingen kan derfor bli forskjellig fra medika.ment til medikament (7). Trisykliske antidepressiva. Mange pasienter som bruker trisykliske antidepressiva har en øking i intense og livlige drømmer og mareritt, noe som har blitt forklart med forstyrrelser av REM-søvnen. Medi.kamenter som amitriptylin og trimipramin er pga sin po.tente histaminblokade sterkt sederende, mens medikamen.ter som nortriptylin og imipramin har mindre sederende effekt. Søvnen bedres raskere enn de andre depresjons.symptomene når man behandler med et sederende antide.pressive medikament, med både kortere innsovningstid og bedre søvnkvalitet totalt sett. Medikamentene har imidler.tid en relativt lang halveringstid, slik at det er fare for «hangover» spesielt hos middelaldrende og eldre. Derfor bør man være tilbakeholdne med trisykliske antidepressiva til pasienter som kan få uheldige effekter av betydelig seda.sjon, evt bruke et lite sederende alternativ. Sederende medi.kamenter bør foretrekkes hvis det er betydelige innsov.ningsproblemer. Coladrikker og kaffe kan gi innsovningsproblemer. Legemidler med virkestoffene flunitrazepam og nitrazepam har også residua/effekt med økte søvnproblemer hvis man slutter med medikamentet etter en tids bruk. UTPOSTEN NR.3 • 2002 LEGEMIDLERS PÅVIRKNING PÅ SØVNEN a Selektive serotonin reopptaks-hemmere (SSRI-medikamenter).Denne medikamentgruppen har fått en omfattende bruk de siste årene. De forskjellige medikamentene i denne gruppen har i prinsippet samme virkningsmekanisme. Ulik effekt på søvnen forklares ut fra hvor potent hemmingen av reopptaket av serotonin i presynaptiske nerveterminaler er. Insomni er en relativt hyppig effekt av denne medikament.gruppen, og forekommer hos rundt 25 % av brukerne. I til.legg gir SSRI-medikamenter hyppige oppvåkninger og re.dusert søvnkvalitet. Dette kan være årsaken til 30-40% av brukerne føler seg trette om dagen. Effektene på søvnen kan komme etter en enkeltdose. Etter avsluttet behandlingkan man få en abstinenslignende reaksjon som kan gi en forbigående forsterking av søvnproblemene. Reversible monoaminoksidase hemmere (RIMA)I Norge representeres denne gruppen av medikamentet moklobemid (Aurorix). Moklobemid har en sentralstimu.lerende effekt og gir lite sedasjon.Preparatet kan gi innsov.ningsproblemer. An tiepileptika Epilepsi og søvn virker gjensidig inn påhverandre. Epilep.sisykdommen kan i seg selv forstyrre søvnen, og søvnfor.styrrelser kan utløse epileptisk aktivitet. Epileptisk aktivitet utløses lettest under non-REM søvn, mens REM-søvn synes åhemme epileptisk aktivitet. Det er vanskelig å skille effekter påepilepsien fra de effek.tene medikamentet har på søvnen i seg selv. De fleste studi.ene som foreligger på dette området er av de eldre medika.mentene, mens det foreligger få studier av den stadigvoksende listen av nye antiepileptika. Fenobarbital gir seda.sjon, som også henger i om dagen. Man utvikler toleranse til effekten, og etter seponering får man «rebound»-insomni og mareritt. Fenytoin kan gi innsovningsproblemer og re.duserer søvnkvaliteten. Valproat er lite sederende og har minimal negativ og muligens en positiv effekt på søvnen. Akutt inntak av karbamazepin forstyrrer REM-søvnen, mens kronisk bruk gir lite søvnforstyrrelser. Lamotrigin kan gi innsovningsproblemer, mens gabapentin kan gi sedasjon (8). Litium Litium øker dyp søvn og reduserer REM-søvn. Litium kan gi sedasjon om dagen, noe man utvikler toleranse til. Etter seponering kan pasienten få en periode med insomni og uro. Antiparkinsonmidler Søvnproblemer er vanlige ved parkinsonisme. Dette kan skyldes sykdommen, ledsagende depresjon eller kan være en medikamenteffekt. Ved Parkinsons sykdom affiseres nevroner som deltar i søvnreguleringen, og antiparkinson.medikamenter vil også påvirke nevrotransmittorsystemer som virker inn på søvnen. Hjørnesteinen i behandlingen er L-dopa+dekarboksylasehemmer. Dopaminerge medika.menter som L-dopa vil føre til lettere og hyppige oppvåk.ninger og redusert REM-søvn. Både sykdommen og be.handlingen gir altså søvnproblemer. En doseøking vil hos de aller fleste pasientene forverre søvnproblemene. I den senere tiden har det også vært en del oppmerksomhet rundt bruk av dopaminagonister, trøtthet om dagen og så.kalte «søvnanfall» (9). Dette forekommer hos 6-7% av pa.sienter som tar slike medikamenter (10) Det finnes ingen spesifikk behandling for disse tilstandene, men dosereduk.sjon kan hjelpe. Andre sedativa Etanol er sannsynligvis det mest brukte sovemidlet. Det er rapportert at opp til 30% av personer med søvnproblemer bruker etanol som innsovningsmiddel. En moderat dose kan på kort sikt bedre søvnen hos personer med sterke inn.sovningsproblemer, fordi etanol kan ha positiv effekt på noen av forstyrrelsene i søvnmønsteret.Personer uten søvn.problemer vil få dårligere søvnkvalitet av etanolbruk. Hos normale hemmer etanol REM-søvn og øker dyp non-REM søvn. Når etanolen metaboliseres i løpet av natten vil man typisk i siste del av søvnperioden få «rebound»-effekt med øket REM-søvn, øket innslag av lett søvn og oppvåknings.perioder. Ved selv moderat etanolbruk gir dette en liten, men tydelig reduksjon av prestasjonsevne dagen etter. I løpet av 2-3 dagers moderat bruk vil man tilpasse seg eta.noleffekten og få mindre påvirkning av søvnen. Når man slutter å bruke etanol vil «rebound»-effekten føre til søvn.problemer med innsovningsproblemer, økt REM-søvn og lett søvn, noe som kan gi marerittaktige drømmer og hyp.pige oppvåkninger (11). Kombinasjonen av høy promille og lite søvn er spesielt uheldig. Nesespray, antihistaminer Slimhinneavsvellende nesespray kan påvirke søvnen gjen. nom sin adrenerge sentralstimulerende effekt. Som nevnt tidligere er aktivering av histamin Hl-resepto.rer vist åvære viktig for våkenhet i forsøksdyr. De «gamle» uspesifikke antihistaminene kunne gi betydelig sedasjon.Nye antishistaminer skal være fri for denne effekten fordi de ikke passerer blod-hjernebarrrieren. Dette er imidlertid et dosespørsmål, og ved inntak av større doser kan de nye også gi sedasjon. Følsomheten for den sederende effekten av de nye antihistaminene kan også variere fra person til UTPOSTEN NR.3 • 2002 LE GEMIDLER S PÅVIRKNIN G PÅ person. Det synes også å være en viss forskjell mellom de ulike preparatene, der det er antydet at loratadin (Clarityn)gir mindre sedasjon enn cetirizin (Zyrtec) (12). Antimalariamidler Mefloquin (Lariam) brukes som malariabehandling og pro.fylakse. Som profylakse doseres det en gang i uken. MeAo.quin er kjent for å kunne gi innsovningsproblemer og mareritt er hyppige, spesielt de første dagene etter inntak. .-blokkere, tyroksin, p-piller, kardiovaskulære medikamenter og kortikosteroider Betablokkere kan gi innsovningsproblemer og mareritt,hyppigere med ikke selektive enn selektive og vanligere ved høye doser. Tyroksinbehandling kan gi søvnproblemer,noe som er en doseavhengig bivirkning. lnnsovningspro.blemer er en sjelden bivirkning av p-pillebruk, men kan bli plagsomt for personer som på forhånd har søvnproblemer. Captopril (ACE-hemmer),verapamil (kalsium-blokker) og amiodarone (antiarytmikum) kan alle gi mareritt. Korti.kosteroider kan pga sin sentralstimulerende effekt gi inn.sovningsproblemer, noe antiAogistika (NSAIDS) også en sjelden gang kan gi. Naturmidler Slankepreparater og stimulerende preparater vil på grunn av sin sentralstimulerende effekt kunne gi søvnproblemer,noe som er en doseavhengig effekt. Det er også antydet at overdreven bruk av ginseng kan gi søvnproblemer (13).Sentralstimulerende medikamenter som slankemiddel er ikke registrert i Norge, men kan relativt lett kjøpes via Internett. Konklusjon Mange substanser, vesentlig psykofarmaka, kan forstyrre søvnen. Dette gjelder også medikamenter som brukes i be.handling av søvnproblemer, der man kan få betydelige pro.blemer med innsovningsvansker og mareritt etter sepone.ring. Utredningen av søvnproblemer må inkludere en medikamentanamnese og inkludere bruk av naturmidler, som også kan forstyrre søvnen. Litteratur 1. http://www.legem id del verket.no/terapi/publisert/sovn/sovn. htm (08.08.02) 2. Spigset 0. Farmakologiske effekter av koffein. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 3080-1 3. Pagel JF. Medication effects on sleep. Dent Clin North Am 200 I; 45: 855-65. 4. Prescrire International 2001; 10: 15 5.Keshavan MS, Reynolds CF, Kupfer DJ. Electroencephalo.graphic sleep in schizophrenia: a critical review. Compr Psy.chiatry 1990; 31: 34-47. UTPOSTEN NR.3 • 2002 SØVNEN il 6. The amina acid neurotransmittors and histaine. I Feldman RS, Meyer JS, Quenzer LF: Principles of neuropsychophar.macology. Si nauer Associates Inc, Sunderland Massachuset.tes, 1997, 391-454. 7. Winokur A, Gary KA, Rodner S, Rae-Red C, Fernando AT, Szuba MP. Depression, sleep physiology, and antidepressant drugs. Depression and Anxiaty 2001; 14: 19-28. 8. Placidi F, Scalise A, Marciani MG, Romigi A, Diomedi M, Gigli GL. Clinical Neurophysiology 2000; 111 Suppl 2: Sl IS.S! 19. 9. Larsen JP, Tandberg E. Sleep disorders in patients with Parkinsons's disease. CNS drugs 2001; 15: 267-75. 10. Homann C , Wenzel K, Suppan K, lvanic G, Kriechbaum N, Crevenna R, Ott E. Sleep attacks in patients taking dopa.mine agonists: review. BMJ 2002 Jun 22; 324: 1483-7. 11.Roehrs T, Roth T. Sleep, sleepiness and alcohol use. Alcohol Res and health 2001; 25: 101-9. 12. Mattila MJ, Pakkaari I. Variations among non-sedating anti.histamines: are there real differences? Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 85-93. 13. Shannon M. Alternative medicines toxicology: review of se.lected agents. Clinical Toxicology 1999; 387: 709-13. Trondheim 15. august 2002 Tarjei Rygnestad