RELIS: Rohypnol® (flunitrazepam) og paradoks effekt

RELIS: Rohypnol® (flunitrazepam) og paradoks effekt RE LIS m Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av ?lELI S RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. RELIS Sør (Rikshospitalet) tlf: 23 07 53 80 • RELIS Øst (Ullevål US) tlf: 23 01 64 11 • RELIS Vest (Haukeland sykehus) tlf: 55 97 53 60 RELIS Midt-Norge (Regionsykehuset i Trondheim) tlf: 73 55 01 58 • RELIS Nord-orge Regionsykehuset i Tromsø) tlf: 77 64 58 92 Rohypnol® (fiunitrazepam) og paradoks effekt «Paradoks effekt» betegnes også som «disinhibitorisk reak-radoksal effekt»ved bruk av benzodiazepiner. Problemstil. sion». !ingen er omdiskutert. Noen studier rapporterer høy fore- komst i den undersøkte populasjonen, andre at fenomenet Såkalt paradoks effekt av benzodiazepiner bringes gjerne er meget sjeldent. Uoverensstemmelse i funn kan skyldes på banen i forbindelse med: forskjeller i de undersøkte populasjonene (1). • Personer som blir aggressive etter inntak av benzodiaze. piner, gjerne etter inntak av store (supraterapeutiske) Det finnes ikke noe medikament som gir totalt forutsigbar doser og gjerne parenteral administrasjon sedasjon hos alle individer (2). Ett og samme medikament • Barn som blir overaktive etter å ha tatt inn en liten dose kan ha potensiale til både å dempe og forsterke aggressiv benzodiazepiner adferd, avhengig av underliggende egenskaper hos indivi- • Eldre personer som blir forvirrede og agiterte etter inn-det som konsumerer det (]). Eksempler er amfetaminer, tak av benzodiazepiner metylfenidat, benzodiazepiner og alkohol. Ved samtidig bruk av flere ulike rusgivende stoffer blir resultatvirk- Et avgjørende spørsmål er hvorvidt slik adferd har farma-ningen enda mer uforutsigbar. kologiske årsaker (egenskaper ved medikamentet og egen.skaper ved individets reseptorer osv.) eller om responsen på Benzodiazepiner utøver sin sentralnervøse virkning ved et medikament også er vesentlig betinget av konsumentens spesifikk binding til benzodiazepin-reseptorer i GABA-re.biologiske konstitusjon. septor-komplekset på nevronene. Bindingen forsterker den hemmende virkningen av vår naturlige transmittersub.Når det gjelder personer som blir aggressive, er det ingen stans GABA (gamma-amino-smørsyre) som finnes på nev.vitenskapelig konsensus for eksistensen av en egentlig «pa-roner i store regioner av hjernen. Den forventede farmako. forts.fras. 35 årene. I samfunnsmedisin ble det godkjent i gjennomsnitt 39 spesialister per år siden spesialiteten ble opprettet i r984 frem til 1998. Deretter har det vært godkjent fire nye spesi. alister i samfunnsmedisin gjennomsnittlig hvert år (tre I 2000, fem i 2001, fire i 2002). Paradokset er at det har vært en sterk vekst i antallet allmenn. leger de senere årene og at gjennomsnittsalderen blant all.mennleger likevel har fortsatt å øke noe samtidig som kvin.neandelen viser en svakere vekst enn for alle yrkesaktive leger i Norge. Statistikken antyder at det fortsatt finnes en under.liggende tendens til 'forgubbing' til tross for den sterke re.krutteringen, en tendens som var særlig tydelig frem til 1999. Forklaringen må vi søke å finne i hvor rekrutteringen til allmennlegetjenesten kommer fra. Vi har ikke så mye sik.ker statistisk kunnskap om dette. Jeg vil antyde at veksten i allmennlegetjenesten i noen grad skjer ved overgang fra an- dre deler av legearbeidsmarkedet, spesielt sykehus og i noen grad psykiatrien. I tillegg har også allmennlegetjenesten kunnet nyte godt av stor tilgang av utenlandske leger. Re. krutteringen av nyutdannede leger er kanskje noe svakere enn ønskelig, spesielt blant kvinner. Statistisk ville en ster.kere rekruttering av nyutdannede leger betydd en svakere vekst i andelen godkjente spesialister, slik vi ser i lege. arbeidsmarkedet totalt sett. På den positive siden kan vi merke oss at det har vært en sterk vekst i allmennlegetjenesten etter 1999, at andelen godkjente spesialister har økt betydelig og at det også har vært en vekst i andelen med doktorgrad, selv om avstanden til resten av legestanden fortsatt er meget stor. UTPOSTEN NR.4 • 2003 RE LIS m logiske effekten er antikonvulsiv, muskelrelakserende, se.dativ og anxiolytisk, i tillegg til anterograd amnesi og respi.rasjonsdepresjon. De fleste som inntar benzodiazepiner vil oppleve en beroligende effekt, men hos et mindretall kan slike medikamenter resultere i paradoksale reaksjoner. Re.aksjonene karakteriseres av akutt spenning og endret men.tal status, eksempelvis ved økt uro, livlige drømmer, hyper.aktivitet, seksuell disinhibisjon, overdreven selvtillit, fiendtlighet og aggresjon. Mange mener at en predispone.rende biologisk sårbarhet og omstendigheter / situasjon er avgjørende for at slike effekter skal inntre. Studier gir holdepunkter for at misbruk av benzodiazepi.ner som flunitrazepam kan resultere i alvorlig voldelig ad.ferd hos visse individer som har konstitusjonelle, sårbare personlighetstrekk, som eksempelvis dårlig impulskontroll og aggressive tilbøyeligheter. Denne virkningen tilsløres ved eventuell samtidig bruk av alkohol og/eller andre rusgi.vende stoffer. Visse individer med tendenser til voldelig ad.ferd synes å bli mer tilbøyelige til å begå overgrep eller reagere voldelig (impulsive decision-making) når de inntar eksempelvis flunitrazepam. Benzodiazepinbetinget antero.grad amnesi kompliserer bildet (3,4). Hvilke momenter synes å være av betydning for utvikling av såkalte paradoksale reaksjoner på benzodiazepiner? Paton har gjort en systematisk gjennomgang basert på Medline.søk for perioden 1966-2002 (]). Forfatteren antyder at den viktigste enkeltfaktor antagelig er underliggende personlig.het, idet individer som har en forhistorie med aggresjon og dårlig impulskontroll synes mer utsatt. Antisosial personlig.hetsforstyrrelse er assosiert med en høy forekomst av aggres.siv adferd (5). Øvrige bidragende faktorer er genetisk dispo.sisjon, humør, omgivelser, tilstedeværelse av nevrologisk sykdom, ung alder (6,7), alder over 65 år, lærevansker og sentralnervøs degenerativ sykdom. Videre omhandler de fleste rapporterte reaksjoner ved inntak av store doser av svært potente benzodiazepiner. Risikoen anses økt ved intravenøst og intranasalt inntak, og for stoffer med kort halveringstid og raskt fluktuerende plasmakonsentrasjoner. Gamle studier har vist at benzodiazepiner kan øke den ag.gressive intoleransen noe også hos «friske» individer når disse eksponeres for en frustrerende situasjon (8,9). Flunitrazepam er et av de mest potente benzodiazepinene tilgjengelig. Stoffet har farmakologiske egenskaper som fremmer misbruk; det har høy affinitet for benzodiazepin.reseptorene og rask og uttalt virkning. Flunitrazepam gir partiell anterograd amnesi. Inntak av flunitrazepam kan re.sultere i en følelse av økt styrke og selvfølelse, redusert frykt og usikkerhet og tro på at intet er umulig. Flunitrazepam utøver sin virkning via økt GABA-transmisjon. GABA har inhibitorisk effekt på viktige monoamintransmittere som serotonin, noradrenalin og dopamin og kan via slike meka.nismer øke risikoen for skadelige virkninger på menneske.lig adferd, f.eks. disinhibering, fravær av empati mv. (3). Det er kjent at voldelig kriminalitet og voldelig selvmord (henging, skyting, selvpåførte skarpe skader) er assosiert med lave konsentrasjoner av serotoninmetabolitt (5-HIAA) i cerebrospinal væske (I 0). Barn har et umodent GABA-reseptorsystem i hjernen. Det er kjent at barn er mer utsatt enn voksne for disinhibito.riske reaksjoner. Pasienter som har hatt alvorlige paradoksale reaksjoner på benzodiazepiner bør unngå slike medikamenter i fremti.den. Paton (1) anbefaler at pasienter som har opplevd slike reaksjoner blir behandlet med antipsykotiske medikamen.ter ved fremtidige adferdskriser. Konklusjon Hos de fleste voksne vil inntak av benzodiazepiner ledsages av de forventede dempende virkningene og amnesi. Hos in.divider med konstitusjonelle, sårbare personlighetstrekk, f.eks. dårlig impulskontroll, aggressive tilbøyeligheter, anti.sosial personlighetsforstyrrelse, kan inntak av benzodiazepi.ner under visse omstendigheter ledsages av disinhibitoriske (paradoksale) reaksjoner preget av overaktivering og am.nesi. Særlig rapportert synes potente benzodiazepiner inn.tatt i store doser å være. Samtidig bruk av andre rusgivende stoffer øker uforutsigbarheten. Betydelig forsiktighet bør utvises ved eventuell forskrivning av benzodiazepiner til denne gruppen. Pasienter som har opplevd alvorlige para.doksale reaksjoner på benzodiazepiner bør unngå ny bruk. Merete Vevelstad, lege REL!S Øst og Seks;on for kliniskfarmakologi, Ullevål universitetssykehus Vigdis Solhaug, rådgiver, cand.phann. RELISØst Referanser I. Paton C. Benzodiazepines and disinhibition: a review. Psychiatric Bulletin 2002; 26: 460-2. 2. Van der Bijl P, Roelofse JA. Oisinhibit◊ry reactions to bcnzodiazepines: a review. J Oral Maxillofac Surg 1991; 49(5): 519-523. 3. Daderman AM, Fredriksson B, Kristiansson Met al. Violent behaviour, impulsive decisionmaking, and amerograde amnesia while inroxicaled with Aunitrazepam and alcohol or other drugs: A case study in forensic psychiatric patients. J Am Acad Psychiatry Law 2002; 30: 238-51. 4. Daderrnan AM, Ed man G. Flunitrazepam abuse and personal i ty characteristics in male forensic psychiatric patients. Psychiatry Res 2001; 103(1): 27-42. 5. Fava M. Psychopharmacologic treatment of pathologic aggression. Psychiatr Clin North Am 1997; 20(2): 427-51. 6. Litchfield B. Complications ofintravenous diazepam. An overall asscssment of 16,000 cases and detailed studies of 6,000 cases. Dent Anaesth Sedat 1981; 10(1): 7-24. 7. Hawkridgc SM, Stein DJ. A risk-bencfit assessment of pharmacotherapy for anxiety disorclers in children and adolesccnts. Drug Saf 1998; 19(4): 283-97. 8. Di Mascio A. The effects ofbenzodiazepines on aggression: reduced or increased? Psychopharmacologia 1973; 30: 95-102. 9. Dal ly J, Kane FJ. Two severe rcactions to benzodiazepine compounds. 1965; 577-78. 10. Åsberg M. Monoamine neurotransmitters in human aggressiveness and violencc: a selective rcview. Crim Behav Ment Hcalth 1994; 4: 303-27. UTPOSTEN NR.4 • 2003