RELIS: Antihypertensiva og seksuell dysfunksjon

RELIS: Antihypertensiva og seksuell dysfunksjon il RE LIS Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av ?lELI S RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. RELIS Sør (Rikshospitalet) tlf: 23 07 53 80 • RELIS Øst (Ullevål US) tlf: 23 016411 • RELIS Vest (Haukeland sykehus) tlf: 55 97 53 60 RELIS Midt-Norge (Regionsykehuset i Trondheim} tlf: 73 55 01 58 • RELIS Nord-Norge Regionsykehuset i Tromsø) tlf: 77 64 58 92 Antihypertensiva og seksuell dysfunksjon Spørsmål til RELJS: Pasienter klager over seksuell dysfunksjon under behandling med blodtrykks.medisiner. Hvor hyppig forekommer slike problemer, og er det forskjell mellom medikamentene? Seksualfunksjonen medieres av det endokrine system, sen.tralnervesystemet, det perifere nervesystem og det vasku.lære system (1,2). Seksuell dysfunksjon omfatter nedsatt li.bido, nedsatt seksuell tenning, ereksjonssvikt, utsatt eller opphevet ejakulasjon og forsinket eller manglende orgasme. Det endokrine systemet er ansvarlig for libido, først og fremst gjennom testosteron. Testosteron spiller en mindre rolle for erektil funksjon, men både libido og erektil funk.sjon svekkes av testosteronantagonisme som f.eks. når lege.midler gir hyperprolaktemi. Sentralnervesystemet medierer seksualfunksjon ved mekanismer i cortex, hypotalamus og det limbiske system, som gir tenning. Legemidler kan sti.mulere eller hemme dette, og effekten kan være doseav.hengig (f.eks. alkohol). Det perifere nervesystemet gir senso.risk informasjon gjennom det sakrale og torakolumbare autonome system. Mediatorer er f.eks. sympatiske (adre.nerge) og parasympatiske (kolinerge) nervebaner. Legemid.ler og sykdommer (diabetes, alkoholisme, perifer nevropati) som reduserer denne informasjonen påvirker seksualfunk.sjonen. Nitrogenmonoksyd (NO.) og syklisk GMP regnes som sentrale mediatorer i vasodilatasjon, og legemidler som hemmer syklisk nukleotid-fosfodiesterase 5 (PDE-5), og derved nivået av syklisk GMP, øker evnen til ereksjon. Det er antydet at legemidler kan være årsak til 25 prosent av tilfellene av mannlig impotens (3). Moulik og Hardy fant i en studie av seksuell dysfunksjon hos diabetikere at erektil dys.funksjon hos disse muligens først og fremst er relatert til høy alder og prevalens av makrovaskulær sykdom og ikke til hy.pertensjon eller antihypertensiva (4). Det vaskulære system er det som i størst grad påvirker erektil funksjon. Blodårene i corpus cavernosum har en rik tilførsel av både kolinerge og adrenerge nervefibre (2). Forstyrrelser i en av disse fysiolo.giske prosessene kan føre til tap av erektil funksjon. Seksuell dysfunksjon er svært vanlig hos menn med kro.nisk koronar hjertesykdom og forekommer muligens hos så mange som 75 prosent (2). Hvorvidt det er alder og syk.dom eller legemidler som er årsak, er ikke alltid lett å fast.slå og dysfunksjonen kan også ha forskjellige patofysiolo.giske årsaker. En viktig årsak til impotens er forstyrrelse av vaskulær forsyning pga. aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom som gir stivere årevegger. Forholdet mellom erektil dysfunksjon og hypertensjon per se er dårlig klarlagt (2). Selv om koronar hjertesykdom i seg selv kan gi seksuell dysfunksjon, mener man at (enkelte) antihy.pertensiva også kan ha slik effekt. De fleste klasser av antihy.pertensiva er rapportert å påvirke seksualfunksjon, med sen.tralt virkende stoffer (alfametyldopa,eguanetidin og klonidin), ikke-selektive betablokkere, spironolakton (kaliumsparende diuretikum) og tiaziddiuretika som de oftest impliserte. Insi.dens varierer først og fremst mellom klasser av antihyperten.siva da effekten er basert på virkemekanisme, men kan også variere mellom virkestoeffer. Eldre dokumentasjon kan også være noe mangelfull da både legemiddelvalg og dose for bl.a. tiazidcr og betablokkere har endret seg over tid. Den store variasjonen i prevalens av seksuelle problemer av for.skjellige legemidler (ikke bare antihypertensiva) rapportert i litteraturen skyldes sannsynligvis forskjeller i metodologi, f.eks. manglende kontrollgruppe, andre legemidler, aldersfor.skjeller i studiene og kulturelle og sosioøkonomiske forhold (5). Diuretika Effekten på seksual funksjon er omdiskutert (1). Tiaziddiu.retika er kaliumkanalåpnere og gir dilatasjon av arterioler, dette er muligens også virkningsmekanismen ved tiazidut.løst impotens. Det anslås at 10-20 prosent av pasienter som UTPOSTEN NR.3 • 2004 RE LIS m bruker tiazider opplever seksuell dysfunksjon, men mye av dokumentasjonen stammer fra eldre studier der dosene var høye (2). Nå benyttes lavere doser slik at problemet muli.gens ikke er av like stort omfang. For spironolakton er det en doseavhengig effekt som skyldes legemidlets østrogene og antiandrogene egenskaper. Betablokkere Betablokkere forventes å gi seksuell dysfunksjon pga. sin virkning på det sympatiske og vaskulære system (1,4). Effek.ten synes å være relatert til grad av betablokade, lipid løselig.het og selektivitet og synes å være mindre uttalt med stoffer som er mindre lipofile og mere kardioselektive som f.eks. ate.nolol og metoprolol (3). Flere mekanismer kan være invol.vert, f.eks. redusert sentral sympatisk aktivitet, redusert vaso.dilatasjon i corpus cavernosum, effekter på luteiniserende hormon og testosteronutskillelse, og mulige sederende og de.pressive bivirkninger av betablokkere (5). Dokumentasjonen spriker imidlertid og flere studier har ikke funnet noen sam.menheng. I en meta-analyse av 475 artikler ble det funnet seks randomiserte, placebokontrollerte artikler (til sammen 15000 pasienter) hvor forekomst av seksuell dysfunksjon var analy.sert (6). Forekomsten var 21,6 prosent i betablokkergruppen og 17,4 prosent i placebogruppen. Økningen i seponering pga. seksuell dysfunksjon var imidlertid bare to per 1000 pasienter per år. Tidligere var behandlingsmål total betablokade og da var nok problemet større enn i dag. Silvestri og medarbeidere har nylig undersøkt rapportering av erektil dysfunksjon hos pasienter som fikk betablokkere, om dette hadde sammen.heng med kjennskap til dette som bivirkning og effekt av pla.cebo (7). De fant at problemet stort sett var psykologisk da det forekom hyppigere hos de som kjente til at dette var en bi.virkning og omtrent ikke-eksisterende hos de som ikke visste hvilket legemiddel de tok. Kjennskap til at legemidlet kunne gi seksuell dysfunksjon gjorde pasientene engstelige, og det mener forfatteren kan være årsak til problemene. Kalsi umkanalblokkere Seksuell dysfunksjon er ikke rapportert å være noe problem med kalsium kanalblokkere (1,2,3). Det kan imidlertid være forskjeller mellom de tre underklassene (dihydropyridiner, fenylalkylaminer og benzotiazepiner), avhengig av hvor de virker (3). Dihydropyridiner som f.eks. amlodipin og nife.dipin, virker primært perifert og kan derfor i sterkere grad interagere med skjelettmuskulatur i bulbocavernosus og glatt muskulatur i vas deferens og seminalvesikler. Dette kan blokkere transporten av semen til uretra og dermed forårsake vanskeligheter med ejakulasjon. ACE-hemmere ACE-hemmere har ingen effekt på det autonome nervesy.stem og forventes derfor å ha liten effekt på erektil funk-sjon. ACE-hemmere er vist å øke produksjon av NO (8), noe som kan tenkes å motvirke eventuelle negative effekter på erektil funksjon. Det stemmer også med klinisk erfa.ring. Seksuell dysfunksjon er ikke rapportert å være noe problem med ACE-hemmere. Angiotensin-11-antagonister Det finnes hypoteser om at denne gruppen antihypertensiva kan bedre erektil dysfunksjon. Effekten kan, ihvertfall del.vis, skyldes at de blokkerer angiotensin-II som man nylig har identifisert som en viktig mediator av detumescens (av.svelling) og derigjennom muligens erektil dysfunksjon (5). Også angiotensin-fI-antagonister øker produksjonen av NO (9). Det må understrekes at vi har begrenset erfaring med angiotensin-11-antagonister i vanlig klinisk bruk. Andre I denne gruppen finnes bl.a. sympatolytika som metyldopa, guanetidin og klonidin. Metyldopa har en dopaminlig.nende struktur og slik effekt er derfor forventet (I). Konklusjon Nedsatt seksualfunksjon er svært vanlig hos menn med kronisk koronar hjertesykdom og forekommer muligens hos så mange som 75 prosent. Hvorvidt det er alder og syk.dom eller legemidler som er årsak, er ikke alltid lett å fast.slå og dysfunksjonen kan også ha forskjellige patofysiolo.giske årsaker. Dokumentasjonen for antihypertensivas påvirkning av seksualfunksjon er begrenset, men for en.kelte klasser, som diuretika og betablokkere, kan virkeme.kanismen gi en fysiologisk forklaring. Godt kontrollerte dobbeltblinde placebokontrollerte studier gir lavere insi.dens enn andre kilder for bl.a. betablokkere og tiazider. Det er så langt ikke vist at angiotensin-11-antagonister er bedre enn f.eks. ACE-hemmere og enkelte kalsiumkanalblok.kere. Sparsomme data tyder imidlertid på at blokkering av angiotensin-Il kan føre til bedring i erektil funksjon. Referanser I. Tom:1. DR. Medications and sexual function. Clin Geriatr Mr.:d 2003; 19: 553--62. 2. Keene LC t:( al. Drug-rclated erectile dysfunction. Adv Urug React Toxicol Rev J 999: 11::!( I): 5-24. 3. Drugdex• System. Orug rnnsull. Drug-induccd stxual dysfunction. MICROMEDEX. Hcalth.care St:ries Vol. I 18apin::s 12/03. 4. Moulik PK. Hardy KJ. Hypcrtension. :inti-hypem:nsive drug therapy .ind en:ctile dysfunction :in diabetes. Diaht:t i'vlcd 2003; 20(4): 290-t 5. FerrarioCM. Sexual dysfunction in paLienrs with hypertension: implications for therapy. J Clin Hyptnens 2002; JV(VJ); 424-32. 6. Ko DT, Herbert PR. Coffey CS el al. Beta-blncker thernpy and symptoms of depression, fati.gue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288: 351-i. 7. Silvestri A. Galetta P, Cerquetani E et al. Report oferectilc dysfunction after therapy with beta.blockers is rehaed to patie111 knowledge of side effecb and is reversed hy placebo. Eur Heart J 2003; 24; 1928-32. 8. Gryglt:wski RJ, Swies J, Urncz W et al. Mechanisrn), of angiotensin-convening enzyrne inhibitor induced thrombulysis in Wisuir rats. Thromb Res 2003; 110: 323-9. 9. Kalinowski L, M:ny), T, Chabiclska E et al. Angiorensin li AT! reccptor amagonists inhibit pla.t.det adhe :ion ,rnd aggregarion by nitric oxide release. Hypertension 2002: 40: 521-7. Kirsten Myh1; lede1; cand.pharm., MPH RELIS Øst legemiddelinformasjonssenter Odd Brørs, seksjonsoverlege, dr.med. Seksjon for klinisk farmakologi og toksikologi, Ullevål universitetssykehus UTPOSTEN NR.3 • 2004