RELIS: Salazopyrin, Ciproxin, flagyl og perifer nevropati

RELIS: Salazopyrin, Ciproxin, flagyl og perifer nevropati RE LIS m Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av ?lEL I S RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. RELIS Sør (Rikshospitalet) tlf: 23 07 53 80 • RELIS Øst (Ullevål US) tlf: 23 01 64 11 • RELIS Vest (Haukeland sykehus) tlf: 55 97 53 60 RELIS Midt-Norge (Regionsykehuset i Trondheim) tlf: 73 55 01 58 • RELIS Nord-Norge Regionsykehuset i Tromsø) tlf: 77 64 58 92 Salazopyrin, C iproxin, flagy l og perifer nevropati ( Spørsmål til REL/S Pasienten, en 56 år gammel kvinne, ble kolektomert for ulcerøs colitt. Senere ut.viklet hun en polyartritt. Har brukt Salazopyrin EN (sulfasalazin), Flagyl (metronidazol) og Ciproxin ( ciprofloksacin). Siste to måneder raskt utviklende polynevropati. Hun har normal spinalvæske og MR av caput og columna. EMG/nevrografi viser lett sensorimotorisk polynevro. pati av både axonal og demyeliniserende type. Det er ingen holdepunkter for myopati. Alle tre lege. midlene er seponert, og hun er i bedring på prednisolon i høye doser. Fins det rapporter om peri.fer nevropati ved behandling med nevnte legemidler? Sulfasalazin Sulfasalazin er en azoforbindelse av sulfapyridin og 5-aminosalisylsyre (5-ASA, mesalazin). Begge komponenter kan gi bivirkninger. Etter peroralt inntak absorberes ca. 20-30 prosent av sulfasalazin fra tynn.tarm, resten spaltes i kolon til 5-ASA og sulfapyridin. 5-ASA absorberes bare delvis, resten utskilles direkte i feces (1). I leveren acetyleres og hy.droksyleres sulfapyridin. Acetyleringshastighet er individuell, hvilket kan ha konsekvens for konsentrasjonen av sulfapyridin og for forekomst av doserelaterte bivirkninger. Risiko for slike bivirkninger er økt hos lang.somme acetylatorer (ca. 'hav normalbefolkningen)(!). I preparatomtalen (SPC) er perifer nevropati nevnt som en sjelden bivirk.ning ved bruk av sulfasalazin ( 1/1000) (2a). Dette understøttes av en an.nen kilde (3). I en oversiktsartikkel om aminosalisylater og deres plass i behandlingen av kronisk inflammatorisk tarmsykdom (4) angis det at bivirkninger ved bruk av sulfasalazin forårsaker seponering hos 10-20 prosent av pasien.tene, mens de nyere substansene, som 5-ASA og olsalazin, tolereres godt av de fleste pasienter. Det angis videre at nevropati er en bivirkning som kan opptre ved bruk av sulfasalazin, men som ikke opptrer ved de nyere sub.stansene (4). Det er imidlertid funnet en kasuistikk hvor man mistenker at utviklingen av sensorimotorisk polynevropati var forårsaket av 5-ASA (5). Det er også foretatt søk i WHO sin bivirkningsdatabase•. Det foreligger 97 rapporter om nevropatier ved samtidig behandling med sulfasalazin (6a). Ciprofloksacin I preparatomtalen (SPC) for Ciproxin (ciprofloksacin) er perifer nevropati ikke nevnt som bivirkning ved bruk av preparatet (26). En publikasjon tar for seg 45 kasuistikker hvor bivirkninger i det perifere nervesystem er assosiert med bruk av fluorokinoloner (7). Man fant at i 36 av de 45 rapporterte tilfellene var de perifere nevropatiene av alvorlig ka- UTPOSTEN NRe.4 • 2004 RE LIS m rakter og involverte flere organsystemer. Symptomene varte mer enn tre måneder i 71 prosent av kasuistikkene, og mer enn et år i 58 prosent. Opptreden av perifere nevropa.tier skjedde vanligvis hurtig, i de aller Aeste tilfellene (84 prosent) innen en uke. Seksti kurer med Auorokinoloner var foreskrevet, av disse var 11 kurer med ciproAoksacin. I en annen publikasjon ble 37 rapporter om perifere senso.riske forstyrrelser ved samtidig bruk av Auorokinoloner gjennomgått (8). Rapportene var meldt til svenske legemid.delmyndigheter. Hos to tredjedeler av pasientene oppsto bi.virkningen innen l uke etter oppstart. Parestesier forekom hos 81 prosent av pasientene. Nummenhet/ hypoestesi ble rapportert i 51 prosent av tilfellene, smerte/hyperestesi i 27 prosent og muskelsvakhet i 11 prosent . Hos 71 prosent av pasientene var bivirkningene gått tilbake innen to uker etter seponering. Mulige predisponerende faktorer var nedsatt nyrefunksjon, diabetes, lymfekreft eller behandling med andre legemidler hvor nevropati er en kjent bivirkning. I WHO sin bivirkningsdatabase" finner man 93 rapporter om nevropatier ved samtidig bruk av ciproAoksacin (66). Metronidazol Perifer nevropati er en kjent toksisk effekt av metronida.zol. I preparatomtalen til metronidazol er det nevnt at bi.virkningen er rapportert i tilfeller hvor det er gitt langvarig og intensiv behandling med totaldoser over 30 g (2c). Dette stemmer overens med de tilfellene som er publisert i littera.turen (9,10). En kilde (11) beskriver at sentralnervøse symptomer kan oppstå med standard doser av metronidazol, men at det oftest er relatert til høye doser og over lang tid. Man regner med at nevropati, hovedsakelig av sensorisk natur, har en insidens på 6 prosent. De Aeste tilfellene er rapportert hos Crohn's pa.sienter som har brukt høye doser, men også hos pasienter som har brukt metronidazol på andre indikasjoner. Man har ve l hjelp av elektrofysiologiske studier forsøkt å påvise mekanismen for nevropati av metronidazol, resul.tatene som er presentert viser tap av sensorisk nervepotensi.ale i det distale segmentet av nervefibrene og med degene.rering av distale sensoriske aksoner. Man mener at alvor.lighetsgraden og konsekvensene sannsynligvis er relatert til den totale mengden metronidazol som er gitt (11). Det er også publisert Aere tilfeller av perifer nevropati ved samtidig bruk av metronidazol. I ett tilfelle utviklet en ung •) WHO understreker at data uttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisidle syn og at dataene ikke er homogene med ranke p1 innsamling gjennom spontanrapponeringssyste. mel eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen. kvinne med Crohn's sykdom perifer nevropati etter å ha inntatt metronidazol 2000 mg/dag i 50 dager. Pasientens nevropatiske symptomer bedret seg betraktelig etter at me.tronidazol ble seponert men hun hadde fortsatt symptomer to år senere (12). I WHO sin bivirkningsdatabase" finner man 495 rapporter om nevropatier ved samtidig bruk av metronidazol (6c). En litteraturgjennomgang viser at polynevropati og Guil.lain-Barre syndrom også kan ha en direkte sammenheng med kronisk inAammatorisk tarmsykdom. Dette tyder på at perifere nevrologiske funn i noen tilfeller kan anses som ekstraintestinale manifestasjoner ved inAammatorisk tarm.sykdom (13-15). Konklusjon Perifere nevropatier ser ut til å kunne forekomme som bi.virkning ved bruk av både sulfasalazin, ciproAoksacin og rnetronidazol. Frekvensen ser ut til å være høyest for metro.nidazol, og er da oftest relatert til høye doser og bruk over lang tid. For sulfasalazin ser perifer nevropati ut til å være en sjelden bivirkning. I preparatomtalen til ciproAoksacin er ikke perifere nevropatier nevnt som bivirkning, men tilstan.den er rapportert i en rekke publiserte kasuistikker. I WHO sin bivirkningsdatabase finner man en rekke rapporter om nevropatier ved samtidig bruk av alle tre substansene. Werner Frøynes Rådgiver, cand.pharm., REL!S Vest, Haukeland Universitetssykehtts Referanser: I. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddel.handboka.no (09.1.2004). 2. Statens legemiddelverk. a) Salazopyrin EN (SPC). http://www.legemiddel.verket.no/ spdspc.htm. (sist oppdatert 5.1.2004). b) Ciproxin (SPC). (sist oppdatert 2.4.2004). c) Flagyl (SPC) (sist oppdatert 26.3.2002). 3. Physicians' Desk Reference®. AZULFI DINE (sulfasalazin) MICROME.DEX® Healrhcare Series Vol. I 19 ex pi res 3/2004. 4. Klotz U. The role of aminosalicylares at the beginning of the new millen.nium in the treatment of chronic inAammatory bowel disease. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56(5): 353-62. 5. Ono K et al. Sensorimotor polyneuroparhy with 5-aminosalicylic acid: A case report. Journal ofClinical Neuroscience 2003; 10(3): 386-9. 6. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, a) Søk sulfasalazin 7.5.2004. b) søk ciproAoksacin 7.5.2004. c) søk metronidazol 7.5.2004. 7. Cohen JS. Peripheral neuropathy associated with Auoroquinolones (ab.stract). Ann Pharmacother 2001; 35(12): 1540-7. 8. Hedenmalm K, Spigset 0. Peripheral sensory disturbances related to treat.ment with Auoroquinolones. J. Antimicrob Chemother I 996; 37: 831-7. 9. Kapoor K et al. Evaluation of metronidazole toxicity: A prospective study. lnt Journ Clin Pharm Research 1999; 19 (3): 83-88. 10. Freedman Bet al. Metronidazole -induced peripheral neuropathy. Journ Applied Therap Research 2000; 3 (I): 49-54. 11. Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 977. 12. Boyce EG et al. Persistent metronidazole-induced peripheral neuropathy. DICP 1990;24 (1): 19-21. 13. Lar rode P et al. Peripheral neuropathy associated with intestinal inAarn.matory disease. Neurologia 200 I; 16(3): 133-7. 14. Moormann Bet al. Peripheral neurological symptoms associated with Crohn's disease. Nervenarzt 1999; 70(12): I 107-11. 15. Duva! Let al. Peripheral polyncuropathy during a relapse ofCrohn's disease. Revue de Medecine Interne 1997; 18(3): 230-2. UTPOSTEN NR.4 • 2004