Legemidler ute av kontroll?

Legemidler ute av kontroll? m Legemidler ute av kontroll? Antidepressiva og en konspirasjon av velvilje AV KIRSTEN MYHR Medawar C, Hardon A. Medicines out of control? Antidepressants and the Conspiracy of Goodwill Aksant Academic Publishers 2004. ISBN 90 5260 134 8 Dette er tittelen på en fersk bok forfattet av Charles Med.awar og Anita Hardon. Med utgangspunkt i hva som har skjedd etter at vi fikk en ny generasjon antidepressiva, som synes å ha senket ter.skelen for medikamentell behandling av dagliglivets problemer, og etter et engelsk TV-program som tok for seg Seroxat (paroksetin), det hyppigst brukte SSRI i Storbritannia, har forfatterene gått bak kulissene for å gi oss et innblikk i hvordan legemiddelmyndighetene håndterer problema.tiske legemidler, hemmelighetskremmeriet som registre.ring av et legemiddel er hyllet inn i og hvordan firma tilba.keholder data. Boken bruker antidepressiva for å argumentere for at legemiddelpolitikk ikke lenger har fo.kus på helse, og at det offentlige ikke tar ansvar. Den setter fokus på den rollen aggressiv markedsføring, slapp regule.ring, overforbruk av legemidler og bruk av legemidler som skal påvirke psyken har spilt i det de beskriver som en økende legemiddelkrise. Medawar er grunnlegger og leder av Social Aud it i England, etablert i 1972 som et organ med det formål å sørge for at alle organisasjoner tjener offentlighetens og forbrukernes inte.resse (www.socialaudit.org.uk). Han er medlem av WHOs 'Expert Panel on Drug Policies and Management'. Han har i årtier vært opptatt av legemidler og medikalisering, spesielt legemidler som kan gi avhengighet, og han ga i 1992 ut bo.ken 'Power and Dependence: Social Audit on the Safety of Medicines'. Boka beskriver hvordan legemidler, fra opioi.dene via barbituratene til benzodiazepinene, har blitt lansert som ikke avhengighetsskapende, og hvordan firmaene har forsøkt å dekke over bevisene på dette da de kom. Noe av historikken er også med i denne boken. Kirsten Myhr er cand.pharm. og kandidat i folkehelsevi.tenskap. I dag er hun leder for RELIS Øst og er dessuten engasjert i et internasjonalt WHO-prosjekt om legemiddelpriser i fattige land. Tidligere har hun arbeidet som syke.husfarmasøyt i Tromsø og Trondheim, inter.nasjonalt bl.a. i Botswana, Unicef og Alba.nia. Hun har vært bivirkningsansvarlig hos Legemiddelverket og rådgiver i Helsetilsynet. Charles Medawar og Anita Hardon (medisinsk biolog) har bl.a. villet vise at også nyere antidepressiva kan gi avhengig.het, noe som har vært benektet av både firma og myndig.heter. Ved å bruke en annen definisjon enn WHO har myn.dighetene i Storbritannia holdt på at det er forskjell på avhengighet og seponeringssymptomer, og at det er sepone.ring som noen ganger er vanskelig for SSRier og andre nyere antidepressiva, som venlafaksin (Efexor)e. Forfatterne mener at vi har vært for godtroende når det gjelder påståtte positive effekter av legemidler. Resultatene av ny vitenskapelig forsk.ning er farget, siden nesten alt er finansiert av legemiddel.industrien som søker etter produkter som vil gi god inntje.ning. Hemmelighetskremmeri er et annet problem. Selv på registreringstidspunktet forblir mye av forskningen unntatt offentlighet. Derfor er overvåkning etter markedsføring så viktig, for eksempel ble det da oppdaget at seponerings.reaksjoner på Seroxat forekommer hos 1 av 4 og ikke 1 av 500. Boken til Medawar og Hardon fokuserer bl.a. på • Hvordan antidepressiva-«krisen» avslører begrensnin.gene i dagens legemiddelkontrollpolitikk, basert som den er på dokumentasjon som ofte er svært farget og stort sett består av firma-sponsede studier gjort før legemidlene markedsføres. • At legemiddelmyndighetene fortsatt ikke (offisielt) er.kjenner risiko for avhengighet med antidepressiva når brukererfaringer tyder på det motsatte. • At legemiddelmyndighetene nekter åta hensyn til verdi.fulle utsagn fra brukere. • At myndighetene ikke vurderer utbredelsen av iatrogen sykdom (skade grunnet medisinsk intervensjon), inklusive substansiell risiko fra medikalisering av daglig-livet. Gjennom to TV-programmer i dokumentarserien Pano.rama har BBC nylig satt fokus på Seroxat. Seroxat er GSKs mestselgende legemiddel og det mest solgte SSRI i Storbri- UTPOSTEN NR.7 • 2004 LEGEMIDLER UTE AV KO 1TROLL? m tannia. Panorama opplevde at det første programmet om Seroxat fikk høyeste seeroppslutning noensinne og et høyt antall henvendelser i etterkant, bl.a. 1374 e-poster. Det ble laget et oppfølgingsprogram, høyst uvanlig, og et tredje program kom i oktober. Medawar og klinisk farmakolog Andrew Herxheimer gikk gjennom disse r 374 e-poster, samt Sfo henvendelsene sendt til Social Audit før programmet, der pasienter beskriver sine problemer etter å ha startet med Seroxat (1,2). Det dreide seg ikke bare om seponeringsproblemer som for ek.sempel elektriske støt (head shock, electric head), men om endret personlighet etter oppstart, suicidaltanker og selv.skade (1,3). Medawar og Handon fikk også lov til å sjekke samtlige bivirkningsmeldinger innsendt på Seroxat til de engelske legemiddelmyndighetene i perioden og har gjort seg noen tanker rundt år-saken til at de problemene pasien.tene beskrev ikke fanges opp i spontanrapporteringssyste.met (2). Dette er en spesielt viktig del. Slik spontanrappor.teringssystemet fungerer i dag, legges det inn meldinger fra leger i form av symptomer som skal gjenfinnes i en termi.nologibase (MedDRA). Først skal pasienten forklare disse symptomene for legen, så skal legen omgjøre de til sin ter.minologi og til slutt skal myndighetene registrere disse. Sjelden fanges dette opp som ett bilde -en seponeringsre.aksjon -bare som ett eller Aere symptomer. Bare når legen har identifisert det som seponeringsreaksjon eller avhen.gighet vil dette bli registrert. Feiltolkninger kan også skje. For eksempel finnes det meldinger der pasientens opp.levelse av elektriske støt i hodet er «oversatt» til at pasienten fikk elektriske støt i en stikkontakt! Forfatterne mener sik.kerhetsarbeidet må inkludere pasientmeldinger, og disse kan gjerne analyseres på en annen måte for bedre å få frem hva det egentlig dreier seg om. Videre må rapporter i større grad analyseres, ikke bare puttes i en database. Pasientrap.portering er også viktig som et supplement fordi pasienter ikke alltid blir tatt på alvor av behandlingsapparatet. Hva kan vi lære av dette? For oss som jobber med bivirk.ningsregistrering burJe Jette lære oss å fokusere på annet enn rent regulatoriske krav som skal føre til endringer i en produktinformasjon som få leser. For deg som lege burde det føre at du lytter til pasienten oger våken for at legemidler kan ha bivirkninger, ikke tolke symptomer som manglende ef.fekt og øke dosen eller skifte til elkr legge på et antidepressi.vum til. Videre skal pasienten føle tillit ved å rapportere om slike problemer. Det er viktig å velge «riktig» SSRI. For pa.sienten vil det være behov for et sted å rapportere dersom ikke han/hun føler at behandlingsapparatet tar en på alvor. Panoramaprogrammene og gjennomgangen av e-post fo.kuserte bl.a. på UTPOSTEeN NR.7 • 2004 • Betydningen av å lytte til pasienten. Når dette ikke ble gjort førte det bl.a. til underestimering av risiko for suici.dal oppførsel. • Den nære sammenhengen mellom suicidal oppførsel og plasmakonsentrasjon av paroksetin. • Økt suicidal risiko, også senere enn de første dagene etter oppstart og når dosen endres opp eller ned. • Dosetak for effekt syntes å være på 20 mge. En årsak til at paroksetin muligens er verre enn enkelte andre nyere antidepressive kan ha å gjøre med stoffets relativt komp.lekse metabolisme samt at det ikke har aktive metabolitter (1). Paroksetin omdannes bl.a. over CYP2D6 og dette er viktigste nedbrytningsvei i lave konsentrasjoner unntatt hos de som er 'poor metabolisers' og har en genfeil som gjør at dette enzymet ikke oppfører seg normalt. Det gjelder ca 8 % av kaukasiere. I høyere konsentrasjoner hemmer paroksetin CYP2D6 og reduse.rer sin egen metabolisme slik at en doseøkning fører til en ufor.holdsmessig stor økning i plasmakonsentrasjonen. Seponering forårsaker en tilsvarende kraftig reduksjon i plasmakonsentrasjo.nen som delvis forklarer intensiteten av seponeringsreaksjonen. Metabolismehastigheten varierer sterkt; gjennomsnittlig plas.mahalveringstid er i underkant av 24 timer, men kan gå opp til 3 dager. De 8 % kaukasiere som har en genfeil kan utgjøre mange av de pasientene som får alvorlige reaksjoner. Hva har myndighetene gjort? For det ene avslører Medawar og Hardon store forskjeller i kontrollen av legemidler i USA og Europa. I USA er det mye større åpenhet da man gjen.nom den såkalte «Freedom oflnformation Act» kan rekvi.rere all dokumentasjon om et legemiddel som er sendt myn.dighetene (riktignok over ett års ventetid). Den amerikanske Food .nd Drug Administration (FDA) har også mye større ressurser til å følge opp legemidler, men rap.portering av bivirkninger etter registrering kan ikke sies å være et forbilde. Signaler fanges vanskelig opp om ikke le.gemiddelfirmaet selv melder slike. I Europa er myndighe.tene mer opptatt av å spille på lag med firmaene, noe Aere mener skyldes plasseringen av den europeiske legemiddel.kontrollen (EMEA) under EU organet Director General Enterprise (som er opptatt av handel, ikke helse) (4) og at de nasjonale legemiddelkontrollene nesten utelukkende finan.sieres av avgifter fra industrien. Registrering er omfattet med mye hemmeligholdelse, og folkehelsen settes ikke i fo.kus. Både i USA og Europa er det interessekonflikter (4,5) og en vektlegger dokumentasjon fra de randomiserte kli- Nedtrapping av antidepressiva Pasienter som skal slutte med et antidepressivum bør gradvis trappe ned, ikke slutte brått (6). Hvis preparatet er brukt over noe tid, bør nedtrappingen vare i minst 4 uker. Hvis man mis.tenker seponeringsreaksjoner, bør nedtrappingen være spesi.elt langsom. I ekstreme tilfeller kan nedtrapping skje ved overgang til et tricyklisk antidepressivum. Det kan være nød.vendig å kombinere dette med kognitiv terapi for å takle en ev. seponeringsfobi. LEGEMI DLE R UTE AV KONT ROLL? m niske utprøvninger, som inngår i søknad om markedsfø. ringstillatelse, fremfor etterkontroll. I mange av studiene som gjøres før registrering har det vist seg at en bruker for høye doser. Bivirkningsrapporteringen er ofte mangelfull slik at både av den grunn, og fordi alle problemer ikke kan oppdages i små studier med selekterte pasienter, endres ofte dosering og risikoprofil etter at legemidlet tas i generell bruk. Mange vil også mene at myndighetene, når problemer avsløres, ofte velger en lav profil i forhold til firma -altså at man i beste fall ber firmaet oppdatere preparatomtalen og overlater til forskriver å følge den. Seponeringssymptomer med SSR/er og venlafaksin: forverret humør, irritabilitet, agitasjon, svimmelhet, forvirring, hodepine, nervøsitet, gråtetokter, tretthet, emosjonell labili.tet, søvnproblemer, drømmer, sinne, kvalme, amnesi, svet.ting, depersonalisering, muskelverk, ustø gange, panikk, såre øyne, diare, skjelving, muskelspenninger, frysninger. Ofte vanligere hos pasienter behandlet lenger enn 8 uker og med høyere doser. Vanligvis inntrer symptomene 3 dager (1-10 dager) etter seponering. Hvis preparatet reintroduseres, forsvinner symptomene som oftest innen 24 timer. Kan for.veksles med ny depresjon. Til forskjell fra TCA ses problemer med balansen og følelsesmessige symptomer. Medawar og Hardon kaller dette et triumvirat av konspira.tører: den multinasjonale legemiddelindustrien, regule.ringsmyndighetene og de profesjonelle institusjoner. De beskriver hvordan de multinasjonale legemiddelprodusen.ter er blitt så store at de kan håpe på å overleve bare ved raskt å etablere massemarkeder for «block busters» og livs.stilmedisiner. Et viktig middel er legemiddelreklame di.rekte til forbruker (DTCA), noe som hittil heldigvis bare er tillatt i USA og New Zealand. Selvmordstanker En teori er at aggressivitet, selvmordstanker og -oppførsel kan skyldes akatisi, men mest vanlige årsak er forverret depresjon. Akatisi skyldes dopaminreseptorblokade og er oftest assosiert med antipsykotika. Medawar og Hardon gir i sin bok følgende anbefalinger • Overhaling av det hemmelige og inadekvate legemiddel.kontrollsystemet. • Etablering av en legemiddelovervåkning etter markeds.føring som er uavhengig av reguleringsmyndighetene, drevet av og på vegne av medisinbrukere. • Oppnå at legemiddelmyndighetene forplikter seg til å sti.mulere til åpenhet i legemiddelregulering, der man bare tillater unntak fra offentlighet for å verne enkeltpersoner og firmaenes kunnskap om fremstilling av et legemiddel. • Flytte europeisk legemiddelpolitikk fra DG Enterprise til DG helse og forbruker (Public Health Directorate). • Øke tilbudet av uavhengig legemiddelinformasjon til le.ger. • Forbedre pasientinformasjon, slik at den fokuserer på helse og ikke bare legemidler. Seponeringssymptomer og avhengighet Firmaene har ønsket å bruke betegnelsen «discontinuation reactions» da de mener «withdrawal» innbefatter avhengig.het, men EU har insistert på at de skal kalles «withdrawal re.actions» da disse ikke nødvendigvis innbefatter avhengighet. Boken har minst to budskap: den tar for seg problemer knyttet til nyere antidepressiva og til medikalisering av dag.liglivets problemer, og den behandler problemer rundt da.gens legemiddelkontrollpolitikk. Dersom man ser etter in.formasjon om problemer med SSRI'er, kan referanse 1-3 dekke det behovet. David Healy's bok (6) kan også anbefa.les. Som et innlegg i debatten om internasjonal legemiddel.politikk er boken til Medawar og Hardon imidlertid viktig og kan anbefales alle som ønsker en titt bak kulissene. WHOs forståelse av avhengighet er et behov for gjentatte doser for å føle seg bra eller unngå å føle seg dårlig. Når en pasient må ta gjentatte doser for å unngå 'bad feelings', er vedkommende avhengig av legemidlet. De som har vans.keligheter med å slutte selv ved nedtrapping, bør anses av.hengige hvis ikke årsaken er forverret depresjon. Generelt har alle ubehagelige seponeringsreaksjoner et visst potensial for å indusere avhengighet og risiko kan variere fra person til person. Med økt alvorlighetsgrad av slike seponeringssymp.tomer øker også sjansen for at avhengighet utvikler seg. Referanser 1.Medawar C, Herxheimer A, Beil A, Jofre S. Paroxetine, Pano.rama and user reporting of ADRs: Consumer intelligence mat.',1 i ters in clinical practice and post-marketing drug surveillance. Int J Risk Safety Med 2002; 15: 161-9. 2.Medawar C, Herxheimer A. A comparison of adverse drug re.action reports from professionals and users, relating to risk of dependence and suicidal behaviour with paroxetine. Int J Risk SafetyMed 2003/2004; 16: 5-19. 3. Breggin PR. Suicidality, violence and mania caused by selective serotonin reuptake inhibitors (SSRis): a review and analysis. Int J Risk Safety Med 2003/2004: 16: 31-49. www.breggin.com/31-46. pd f 4.Garattini S, Bertele V. Adjusting Europe's drug regulation to public health needs. Lancet 2001; 358: 64-67. 5. Just how tainted has medicine become? Lancet 2000; 359: 1167. 6. Healy D. Psychiatric Drugs Explained. Churchill Livingstone 2004; 4th ed. ISBN 0443070180 Har du kommentarer, reaksjoner eller spørsmål om artikkeleni Inspirerer den deg til å skrive noe selv? Ansvarlig redaktør for denne artikkelen har vært Ola Nordviste Kontakt ham på nord-ola@frisurf.no NR.7 UTPOSTEN • 2004