Er bruken av helsekost, naturmidler og naturlegemidler ukomplisert i dagens medisin?

Er bruken av helsekost, naturmidler og naturlegemidler ukomplisert i dagens medisin? m Er bruken av helsekost, naturmidler og naturlegemidler ukomplisert i dagens medisin? AV ANDERS ÅSBERG, BERIT SMESTAD PAULSEN OG ANDERS HARTMANN Bruken av helsekost, naturmidler og naturlege.midler"er utbredt i Norge. Noen bruker det i korte perioder for å kurere eller forebygge li.delser som for eksempel forkjølelse eller urinveis. infeksjoner, mens andre bruker det sammen.hengende for å bedre helsen. De fleste av disse preparatene inneholder urter i ulike former, men de er dermed ikke nødvendigvis ufarlige. Utsagn som; «urter kan ikke skade, bare kurere», «natur.lig er bedre enn syntetisk», «urter er blitt til for det formål å kurere sykdom» og «millioner kine.sere kan ikke ta feil» er selvfølgelig kun myter. I denne artikkelen setter vi fokus på sikkerheten ved bruk av helsekost, naturmidler og naturlege.midler og enkelte frukter. Vi vil ikke vurdere effekten av de ulike preparatene i denne artikkelen, men kun forholde oss til at de faktisk blir brukt, virksomme eller ikke, for ulike typer lidelser. Generelle betraktninger Mange urtemedisinske preparater er brukt gjennom flere århundre, noe som selvfølgelig gir en viss trygghet for at disse preparatene ikke er skadelige. Imidlertid bruker vi i den vestlige delen av verden i dag sjelden urtene på samme måte som de tradisjonelt er blitt brukt, for eksempel i form av teer og infusjoner. Vi tenderer heller til å bruke de i form av kapsler, piller og mer konsentrerte ekstrakter. En slik forandring i administrasjonsform påvirker selvfølgelig re.levansen av slike sikkerhetserfaringer. ·1 I Anders Asberg Berit Smestad Anders Hartmann 1.amanuensis, Paulsen professor, avd. for farmakologi, professor, avd. for Medisinsk avdeling, Farmasøytisk inst, UiO. farmakognisi, Farma-Rikshospitalet søytisk inst, UiO. Preparatene kan være direkte skadelige, men de kan også påvirke farmakokinetikken, og derved effekten, til andre medikamenter som pasientene bruker. Mange av de antatt virksomme stoffene i denne type preparater er vannløselige og er derfor i stor grad avhengig av eliminasjon via nyrene. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon vil derfor være spesielt utsatt for akkumulering av mange av disse stoffene, og dette kan i enkelte tilfeller være skadelig. Efedra alkaloider (lik.nende efedrin, ikke lovlig solgt i Norge) akkumuleres for eksempel ved nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon er også spesielt utsatte for elektrolyttforstyr.relser, som for eksempel lakrisindusert hypokalemi. Kvaliteten til mange av disse preparatene er også varierende da produksjonskontrollen ikke alltid følges opp adekvat. I enkelte tilfeller kan preparatene naturlig inneholde store mengder av elektrolytter, for eksempel kalium, noe som kan føre til endret effekt/bivirkning av hjerteglykosider (digitoksin, digoksin). Denne type innholdstoffer er ofte ikke angitt på produktene. Flere internasjonale studier har imidlertid også beskrevet funn av tungmetaller, insektbe.kjempningsmidler og arsenikk i naturlegemidler. Et annet kvalitetsaspekt er at det i mange preparater er stor variasjon i innhold av de antatt aktive substansene. Dette er i seg selv ikke den største sikkerhetsrisikoen, men usikker.het om hvilke urter som inngår i preparatene har vist seg å kunne medføre en alvorlig risiko for brukerne. Dette er be.skrevet i detalj senere i artikkelen. Kvalitetskontrollen for m 11 I I disse midlene er bedre i Norge en i mange andre deler av verden, inkludert USA, men mange av disse preparatene kjøpes over internett så dette beskytter ikke den norske for.brukeren fullt ut. I Norge har naturlegemidler kun lov å inneholde reseptfrie stoffer og droger, og de må godkjennes av statens legemiddelverk. Kravene til kvalitet og fremstil. lingsprosedyrer er de samme som for farmasøytiske spesial.preparater (legemidler), det vil si at de må følge ICH guide.lines for både GMP (Good Manufacuring Practise) og GLP (Good Laboratory Practise). Kravene til effekt og sikkerhet er imidlertid langt mindre omfattende. Hvis søkere kan do- kumentere at preparatet har vært i tradisjonell bruk i «fol- kemedisinen» over lengre tid med anerkjent effekt og ak. septabelt sikkerhetsnivå, så trengs ikke noen spesifikke farmakologiske eller toksikologiske tester eller kliniske for-søk. Det holder at slik dokumentasjon består av detaljerte referanser fra publisert vitenskapelig litteratur. I tabell I har vi listet et utvalg av stoffer som inngår i natur.midler/naturlegemidler og som brukes i Norge, deres bruksområde og mulige kliniske problemer. Mye av denne informasjonen er relativt dårlig dokumentert og vi har der.for etter skjønn satt fokus på noen problemer som kan opp.stå. Årsaken til at dokumentasjonen om dette til dels er mangelfull er at disse preparatene generelt er lite under.søkt, og studiene som foreligger er først og fremst utført på friske personer, oftest etter en enkelt dose av preparatet. Denne tabellen må derfor leses med «en klype salt», og den er kun ment som en indikator på hva som kan oppstå hvis man bruker slike preparater. Vi vil beskrive noen av de nevnte preparatene i mer detalj i teksten under. ARJSTOLOCHIA FANGCHJ (HOLURT) Det er gjort en del gode undersøkelser på denne ur.ten og resultatene maner til forsiktighet ved bruk av produkter der den inngår. Hendelsen som er beskre- vet nedenfor er også et godt eksempel på at kontrollen av innholdet i denne type preparater kan være mangelfull. 1 1993 kom den første rapporten fra Belgia på bivirkninger ved bruk av et kinesisk urtepreparat til slanking. Innholdet i pillene som en ung kvinne spiste for å slanke seg burde ha vært Stephania tetrandra men det viste seg senere at denne urten hadde blitt byttet ut med en annen urt, Aristolochia fangchi. Det er fra tidligere kjent at den aktive substansen i Aristolochia fangchi, aristolochiasyre, har en direkte nefro.toksisk effekt og den er i tilegg også vist å være cancerogen. En mulig årsak til at pillene som ble solgt i Belgia innholdt en annen urt enn det som sto på innholdsfortegnelsen kan være at de Kinesiske navnene er relativt like, Han fang ji (Stephania tetrandra) og Guang fang ji (Aristolochia fangchi). På grunn av omfanget av nyreskade ved bruk av dette slan.kepreparatet har tilstanden fått et eget navn, «Chinese Herb Nephropathy» (CHN). FOTO: ROLV HJELMST A PRIKKPERIKUM (JOHANNESURT) En annen godt undersøkt «proble- murt» er prikkperikum, mer kjent her i Norge under det svenske nav- net Johannesurt (St John's Wort, Hypericum peiforatum). Prikkperi. kum har vært brukt fra ca. år 150 for å behandle menstruasjonspro. blemer og depresjoner. Fremdeles er Prikkperikum mye brukt mot milde til moderate depresjoner i mange deler av Europa, fremfor alt i Tyskland. Prikkperikum er et godt eksempel på at et middel som er brukt over lang tid, med tilsyne.latende god effekt og lite bivirk.ninger, kan skape problemer når det brukes sammen med vanlige legemidler. Prikk perikum er vist å øke eliminasjonen av mange legemidler, delvis ved å interagere med pregnane X reseptoren. Både metabolise.rende enzymer (blant annet CYP3A4) og efflukspumpene P.gp og MRP-2 er vist å bli indusert og i en relativt nylig publi.kasjon fra Britiske og Svenske legemiddelmyndigheter er det beskrevet flere mulige farmakokinetiske interaksjoner mellom prikkperikum og andre legemidler; warfarin, ciklo.sporin A, orale antikonsepsjonsmidler, teofyllin, digoksin, anti-HIV-medisiner, karbamazepin, fenobarbital og feny.toin.Interaksjonen medfører at disse medikamentene får en mindre effekt en tilsiktet. Det er imidlertid ikke bare farma.kokinetiske interaksjoner som er beskrevet. Som tidigere vist så har prikkperikum evne til å potensiere ulike transmittor.stoffers effekt, bland annet ved å hemme reopptak av seroto.nin, noradrenalin og dopamin i tillegg til å virke direkte på GABA reseptoren å også hemming av monoamin oksidase. Grunnet disse farmakodynamiske evnene til prikkperikum er det beskrevet interaksjoner med både SSRl:er og tripta. ner, som medfører økt effekt av disse legemidlene. Effekten av immundempende legemidler som brukes av organtransplanterte pasienter påvirkes kraftig ved samtidig bruk av prikkperikum. Den «effektive dosen» av for ek.sempel Sandimmun Neoral® (ciklosporin A) reduseres med ca. 60 prosent. Det er ved bruk av prikkperikum beskrevet flere kasuistikker med akutte rejeksjonsepisoder hos trans- planterte pasienter. UTPOSTEN NR.4 • 2005 m Warfarin har en marginal terapeutisk indeks som krever nøye monitorering. Farmakokinetiske interaksjoner som gir økte plasmakonsentrasjoner av warfarin kan få store konskvenser med hensyn på blødningsfare og induksjon av metabolismen medfører risiko for subterapeutisk effekt. Kort oppsummert fører prikkperikum til indusert aktivitet av ulike metaboliserende enzymer hvilket medfører nedsatt effekt av legemidler som blir metabolisert via disse, og i til.legg kan prikk perikum potensere den sentralnervøse effek.ten av for eksempel SSRI. ECHINACEA PURPUREA (RØD SOLHATT) Rød solhatt kan gi en del bivirkninger, som GI-problemer, utslett, allergiske reaksjoner og hepatitt men det er ikke beskrevet noen klinisk relevante interaksjoner med legemid.ler. Det finnes mange ulike kvaliteter av rød solhatt, og det er så vidt vi vet ikke rapportert slike bivirkninger for de naturlege.midlene i Norge som innholder rød solhatt. I og med at rød solhatt angivelig stimulerer immun.systemet, kunne det teoretisk motvirke effekten av im.munosuppressive legemidler men ingen slike inter.aksjoner er rapportert. FOTO: ROLV HJELMSTAD PANAX GINSENG Gl-problemer, søvnproble.mer, hodepine, høyt blod.trykk og utslett er noen bivirkninger som er rap.portert ved bruk av gin.seng. Mer alvorlig er det imidlertid at ginseng og beslektede urter kan inter.agere med noen immuno.assays, hvilket kan gi falske blodkonsentrasjonsmå.linger for medikamenter som monitoreres, som for eksempel digoksin. Der er også beskrevet enkelttilfel.ler av mistenkte interak.sjoner med warfarin og med monoamin oksidase hem mere (MAO-I). Det ser ut til at ginsenosider forsinker magetømningshas.tigheten, og dette vil selvfølgelig kunne påvirke en rekke ulike legemidler. VALERIANA OFFICINALIS (LEGE VENDELROT) Valeriana er brukt mot søvn.løshet og de mest hyppig rap.porterte bivirkningene er ør.het, kvalme og søvnproblemer. Det finnes også kasuistikker på levertoksisitet og en del seponeringsreaksjoner. Vale- riana hemmer nedbrytningen av GABA og bidrar derfor til potensert binding av benzodi.azepiner. Man kan ikke heller utelukke en farmakodyna.misk potensering av antiepi.lepitika da valeriana i dyre.studier er vist å ha viss anfalls.dempende aktivitet. GINKO BILOBA Med tanke på den antatte antiplateeffekten av Ginko biloba kunne man tenke seg en farmakodynamisk interaksjon med antikoagulantia, som for eksempel warafarin, men det foreligger ikke per i dag noen data som kan støtte en slik antagelse. Ginko biloba har derimot vist seg å senke kalsiumkanalblokkeren nicardipin., blodtrykksen.kende effekt i rottestudier. Den antatte mekanismen bak denne interaksjonen er at Ginko Biloba induserer CYP3A mediert metabolisme av nicardipin men dosene som blir brukt av mennesker er mye lavere enn i dette forsøket og det er ikke beskrevet noen slike kliniske kasuistikker. RØDGJÆR (RED YEAST) Mange legemidler som brukes i dag tilvirkes ved hjelp av ulike gjæringsprosesser. Et slikt lege. middel er HMG-CoA redukta. sehemmeren Mevacor® (lova. statin). Et annet navn på den virksomme substansen i dette UTPOSTEN NR.4 • 2005 il preparatet, lovastatin, er monacolin K. Et naturpreparat, red yeast rice (fritt oversatt til Rødgjærs ris) innholder mo.nacolin K og er mye brukt i Kina som fargestoff og konser.veringsmiddel. I tillegg inngår det i flere helsekostprepara.ter som brukes for å senke lipider. Det er godt dokumentert at lovastatin (monacolin K) og ciklosporin A interagerer og kan resultere i alvorlige muskelbivirkninger og rhabdomy.olyse. I en kasuistikk er det nå også beskrevet at en ung kvinnelig nyretransplantert pasient som brukte ciklosporin A har fått kraftige muskebivirkninger etter å ha brukt et helsekostprodukt som innholder Red yeast rice. Ved analy.ser av preparatet viste det seg at en vanlig døgndose av dette preparatet inneholdt en klinisk virksom dose (5 mg) lova.statin. GRAPEFRUKTJUICE Alminnelig kost kan også påvirke nedbrytningen av flere le.gemidler. Det er relativt velkjent at grapefruktjuice hemmer nedbrytningen av flere ulike legemidler. Mekanismen for disse interaksjonene er primært en mekanisme basert på hemming av CYP3A4 og P-gp i tarmen. Generell forsiktig.het bør derfor fremst vises ved administrering av legemidler med lav absolutt biotilgjengelighet og som samtidig er sub.strat for CYP3A4 og P-gp, som ciklosporin A, diltiazem og felodipin. STJERNEFRUKT En annen frukt som kan være skadelig, i hvert fall for pasienter med nedsatt nyrefunksjon, er stjernefrukt (Ca. rambola,Averrhoa ca.rambola). Det er flere rapporter på at perso.ner med nyresvikt som har spist stjerne. frukt har fått nevrolo.giske, epilepsilignende symptomer, og det har også vært dødsfall etter inntak av så lite som en stjernefrukt. I Norge brukes stjernefrukt vanligvis som kakepynt, og det er vel de færreste som spiser store mengder av denne frukten. I andre land derimot, som for eksempel Brasil, drikkes det relativt store mengde stjernefruktjuice og derfra er også de fleste rapporter på slike bivirkninger kommet. Konklusjon Bruk av urter, naturmidler, naturlegemidler og nærings.midler kan ha alvorlige følger for pasienter som bruker legemidler. Spesielt utsatt er personer med nedsatt nyre.funksjon, noe som ikke er uvanlig hos eldre pasienter for eksempel. Det er derfor viktig å være observant på om pasi.entene bruker slike naturlegemidler, naturmidler, helse.kostpreparater eller frukter. En åpen kommunikasjon om dette kan hjelpe til å styre unna potensielt farlige kombina.sjoner for utsatte pasienter. Fordypningslitteratur l.WilliamsonEM. Drug interactions between herbal and pre.scription medicines. Drug Saf2003; 26: l075-I092. 2. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: a systematic review. Drugs 2001; 61:2163-2175. 3.Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Pairnetto, and Kava. Ann Intern Med 2002; 136:42-53. 4.Mattsson K, Nilsson I. Herbal preparations have both effects and side effects. Widespread usage dictates knowledge among physicians. Lakartidningen 2002; 99:5095-5097. Har du kommentarer, reaksjoner eller spørsmål om artikkelen 7 Inspirerer den deg til å skrive noe selv? Ansvarlig redaktør for denne artikkelen har vært Anders Svensson. Kontakt ham på anders.svensson@bo.nhn.no UTPOSTEN NR.4 • 2005 m Norsk navn Latinsk navn Tempeltre, Ginko Ginko Biloba (L) Prikkperikum, Perikum, Johannesurt, (St John's wort) Hypericum perforatum (L) Ginseng Panax ginseng (H) Rød solhatt Echinasea purpurea (H) Legevendelrot Valeriana officinalis (L) Lakrisrot Glycyrrhiza glabra (H) Ephedra-arter (Ma-Huang) Ephedra (L) Rødgjærs ris, Fermentert rødt ris Monascus purpureus Danshen, Rødrotsalvie Sa/via miltiorrhiza (L) Kinesisk kvann, Dong Quai Angelica sinensis (H) Preparat Bio-Biloba (N-/m) Ginkgo Biloba (N-/m) Ginkgoba (N-/m) Ginkyp (N-/m) Seredrin (N-/m) Nycoplus Ginkgo Biloba (N-/m) Pharma Ginkgo Biloba (N-/m) Calmigen (N-/m) Hypericum (N-/m) Hyperiforce Comp (N-/m) Hyperiforce (N-/m) Libramin (N-/m) Movina (N-/m) Gerimax Ginsana Natura kosttilskudd Solhatt Echinagard (N-/m) Echinaforce Solaray Solhatt Vitaplex solhatt Nycoplus Baldrian (N-lm) Sobal (N-/m) Sobal Forte (N-lm) Songha (N-/m) Relana (N-lm) Valerina (N-/m) Valerina Forte (N-lm) Revitonil Gastro Aktiv Solaray Lakrisrot Bronchosan (N-lm) HypoCol Nosweat (N-/m) Dong Quai Solaray Dong Quai Bruksområde Hukommelsessvikt Demens Tinnitus Claudicatio intermittens Astma Antioksidant Radikal scavenger Platehemmende Minsker blodviskositeten Mild/moderat depresjon Bronkitt Brannsår Gastritt Kreft Hemoroider Hypothyroidismelnsomnia Nyresykdommer Økt konsentrasjons evne Økt fysisk ytelse AntidepressivAntoksidant Immunstimulerende Øvre luftveisinfeksjoner Lokal anaestetika Antiinflamatorisk effekt Antiviral effekt Sedativt Beroligende «Godis» EkspektoransGastritt Oppkvikkende (efedrin) Blodfett senkende Bedre blodsirkulasjonen Antitranspiratorisk MenopauseplagerAntitrombotisk Antiarrytmika Antiastmatika Analgetika Kliniske problemer Virkningsmekanisme Subduralt hematom Hemmer; Økt blodtrykk (med tiazid) CYP1A2 Økt blødningstendens CYP2C9 Neurotoksisitet CYP2C19 Interaksjon med warfarin Potensert GABAerg aktivitet Serotonergt syndrom Induserer CYPer Fotosensitive ring og P-gp in vivo Minsket konsentrasjon av; Hemmer (in vitra); ciklosporin A CYP2C9 warfarin CYP2C1 antikonsepsjonspiller CYP3A4 Interaksjon med; warfarin MAO-hemmere Forsinket magetømning Hypertensjon Allergiske reaksjoner Hemmer; Astma CYP2C9 Hudutslett CYP1A2 Myalgi CYP2D6 Hepatotoksisitet CYP3A4 (tarm) Induserer; CYP3A4 (lever) Radikal scavanger Potensierer antiepileptika Hemmer GABA Potensierer bezodiazepiner nedbrytning Økt plasma prednisolon konsentrasjonHypertensjon Ødemer Pulmonære ødemer Kardiomyopati Pseudoaldosteronisme Hypokalemi Arrytmier Akutt nyresvikt Hypertensjon Cerebrovaskulære hendelser Arrytmier Akutt hjerteinfarkt Rhabdomyolyse (sammen med ciklosporin A) Økt warfarin effekt Platedysfunksjon Økt warfarin effekt Økt blødningstendens UTPOSTEN NR. 4 • 2005