Randomiserte kontrollerte forsøk i klinisk rusmiddelforskning – vitenskapelig hybris?

Randomiserte kontrollerte forsøk i klinisk rusmiddelforskning – vitenskapelig hybris? m Randomiserte kontrollerte forsøk i klinisk rusmiddelforskning-vitenskapelig hybris? AV EDLE RA VNDAL Debatten omkring nytten av randomiserte, kontrollerte forsøk (RTC) i klinisk rusmiddelforskning synes ikke lenger bare å være en diskurs innen spesielle forsknings.miljøer, men begynner etter hvert å gjøre seg gjeldende på flere nivåer innen rusfeltet. Dette er en positiv utvikling si.den såkalt kunnskapsbasert forskning mer og mer synes å danne grunnlaget for viktige helsepolitiske valg med kon.sek ven ser for både k I ienter og behandlere. I kjølvannet av Kunnskapssenterets rapport om Medika.mentell behandling av opiatavhengighet inviterer Utposten i dette nummeret til debatt om nettopp nytten av kunn.skaper fra RCT, i dette tilfellet i forhold til behandlingen a klienter i legemiddelassistert rehabilitering ved opioid.avhengighet (LAR). Brei in leverer et meget følelseladet inn.legg mot Kunnskapssenterets rapport, hvor hans opphisselse rettes både mot rapportens utførelse og dens resultater. Det er fint at praktikere setter seg inn i slike rapporter, men det er noe overraskende at viljen/evnen til å forstå de meto.dene som er brukt i rapporten er så mangelfull, og at det er Kunnskapssenteret som får skylden for at RCT.forskningen på dette feltet er så mangelfull. Som forsker og medlem i arbeidsgruppa for utarbeidelse av nasjonale fag.lige retningslinjer for LAR-behandling har jeg selv gått nøye igjennom rapporten. Ut fra de strenge metodiske krav som stilles til meta-analyser er rapporten forbilledlig skre.vet. Den begrunner klart hvorfor ikke flere studier er tatt med og hvorfor de ikke kan gi noen klare svar på alle de spørsmålene både Brelin og vi andre gjerne skulle hatt mer sikker kunnskap om. Men det er faktisk ikke Kunnskaps.senterets skyld at RCT studier i så liten grad egner seg til å gi klare svar på så komplekse problemer som behandling av rusmiddelproblemer ofte er, enten det gjelder LAR eller annen type behandling. Sannsynligvis er dette grunnen til at så få metodisk holdbare RCT-studier finnes på dette feltet. Slik sett retter Brelin sin kritikk mot feil instans. Hovedproblemet oppstår heller når helsepolitikere og fag.folk noe naivt tror at RCT, som metode innen klinisk rus.middelforskning, skal kunne si oss noe mer sikkert om utfallet av behandling enn det andre metoder kan. De fleste metoder har sine svakheter -også RCT -og særlig når mange mener at nettopp et RCT-design skal kunne gi sikre Edle Ravndal Ansatt som forsker på Statens institutt for rusmiddelforskning (SIRUS) og professor li på Seksjon for kliniske rusproblemer (SKR), UiO. Er utdannet sosiolog, og har arbeidet med be.handlingsforskning på rusfeltet i 30 år. Har vært prosjektleder for flere større behandlings.studier på rusfeltet hvor stoffmisbrukere i både døgninstitusjon, polikliniske tiltak og i LAR.behandling har blitt fulgt opp over flere år. svar på effekten av rusmiddelbehandling. Hva er så proble.mene med denne metoden i forhold til evaluering av be.handling av rusmiddelmisbruk? Som kjent har RCT lenge vært «gullstandarden» innen medisinsk forskning i forhold til å evaluere nytten av nye medisiner, og som sådan er metoden velegnet. Men for å evaluere psykososial behandling, som jo rusbehandling som oftest er, det være seg med eller uten metadon/subutex, synes denne tilnærmingen lite gunstig. Metodikken i RCT er opprinnelig laget for klinisk laboratorieforskning basert på naturvitenskapelig teori. To grupper sammenlignes, eksperiment-og kontrollgruppen, som skal være tilfeldig og dermed likt sammensatt (randomisert). Kontrollgrup.pen får ikke behandling, eller eventuelt placebomidler, som skal være terapeutisk troverdige. Klientene bør ha bare en lidelse som intervensjonen er rettet inn mot. Antall klienter som inngår i studien skal være stort nok til å gi statistiske pålitelige svar, og behandleren skal helst ikke vite hvilken behandling den enkelte klient får ( «double blind»). Problemene med å anvende denne typen metodikk undersøkelser av rusmiddelbehandling er mange, og jeg vil nevne de mest sentrale. For det første er det forskjell på klienter som sier ja til å delta i slike undersøkelser og de som ikke vil, og dermed er faren for skjeve utvalg stor. Dette er vist i flere større RCT-studier. For det andre er frafall av klienter i rusbehandling et stort problem, og særlig i denne typen undersøkelser. Ofte vil frafallet være så stort at ut.fallet av undersøkelsene blir meget usikre. For det tredje trenger mange rusklienter ulike støtte-og behandlings.tiltak samtidig slik at en spesifikk intervensjon ikke er til.strekkelig som hjelp. Det vil også være etisk uforsvarlig å nekte klienter å søke annen form for hjelp/omsorg i UTPOSTE NR.I • 2007 RANDOMISERTE KONTROLLERTE FORSØK m observasjonsperioden som det kontrollerte eksperimentet pågår. Et viktig problem er også at et forsøk/tiltak som kan virke under ideelle forhold, kan ha en helt annen virkning når det blir satt ut i det «virkelige liv». Rusbehandling har også elementer av samtaler og annen psykososial påvirkning som det er vanskelig å standardisere tilstrekkelig til at sammenligning er mulig. Et hoved.dilemma i forhold til det kontrollerte eksperimentet er at terapeuter/behandlere er mer innrettet på å forstå gruppe.prosesser og enkelttilfeller, og å delta i forandringsproses.ser, enn i å bistå i undersøkelser av behandlingseffekt. De jobber med såkalte «tykke beskrivelser» av sine klienter, beskrivelser som ofte avdekker komplekse og inkonsistente mønstre. Behandlingen retter seg like mye mot grupper som mot enkeltindivider, og den kan like godt være orientert mot praksis (jfr. arbeidstrening, botrening) som mot språklig forståelse, (jfr. innsikter i egen livshistorie). Terapi og behandling handler først og fremst om tillit, kommunikasjon, læring, om valg og ansvar, det vil si stør.relser og verdier som i liten grad lar seg randomisere og kontrollere i eksperimenter. Det er også et problem at i personlige forandringsprosesser kan for eksempel spesielle ytre hendelser (graviditet, religiøs omvendelse, arbeid etc.) spille en avgjørende rolle i forløpet av behandlingen. Ytre livshendelser kan sette i gang indre forandringer, og slike ytre og indre forandringer er ofte koblet sammen på en sirkulær måte hvor det er umulig å fastslå hva som er årsak og virkning. Å fange opp slike en.dringer og hvordan de virker inn på utfallet av behand.lingen i en RCT-studie vil være særdeles vanskelig. Det er også et spørsmål om resultatene fra det kontrollerte eksperiment i det hele tatt lar seg forene med en god behandlingssituasjon. Poenget med eksperimenter er replikasjon, eller gjentagelse. Men for mange terapeutiske prosesser er det rett og slett ikke noe poeng i en «streng» form for replikasjon. Hvor aktuelt er det for eksempel at den behandlingen som passer Eva på et sted i hennes ruskarriere også skal passe Kari like godt -som både har andre problemer og er et annet sted i sin ruskarriere? Men.neskelige forandringer foregår som kjent sjelden i lukkede rom som er en forutsetning i kontrollerte eksperimenter. Alle disse faktorene gjør selvsagt at det finnes meget få metodisk holdbare RCT-studier innen rusbehandling, enten det gjelder LAR eller annen behandling. Når en samtidig vet om alle metodiske svakheter som også ofte følger meta.analyser, det vil si større oppsummeringer/analyser av pri.mærstudier, er det all grunn til å stille seg spørsmålet om det er denne typen forskning vi kan lære mest av i forhold til å forbedre klinisk praksis-og det gjelder også på LAR-feltet. Selv mener jeg at forskning på behandling av et så sammen.satt problem som et rusproblem ofte er, krever langt mer komplekse metodiske tilnærminger enn det et RCT-design kan tilby, og at ved bruk av resultater fra kun RCT-studier, kan vi lett komme i skade for kun å fokusere på løsrevne biter av et langt større problemkompleks. Overførbarheten av slike funn til den kliniske hverdag vil slik være et problem. I denne sammenhengen viser UKA TT-studien (UK Alco.hol Treatment Trial), som er en vel gjennomført RCT.studie, hvordan resultatene falt ut på samme måte som en rekke andre RCT-studier på alkoholfeltet, inkludert Pro.ject MATCH: nemlig at resultatene fra ulike behandlings.intervensjoner kommer meget likt ut (Orford et al. 2006). Det samme er funnet i rekke RCT-studier på psykoterapi.feltet (Luborsky et al. 2002). Det interessante med UKATT.studien er forøvrig at forskerne kombinerte sin RCT-til.nærming med en rekke kvalitative oppfølgingsintervjuer av en undergruppe av utvalget tre og tolv måneder etter behandling. Det var disse dataene som ga forskerne god innsikt i hva som skjedde av endringer i forbindelse med hele behandlingsprosessen, fra henvisningstidspunktet, til inntak til behandlingen, selve behandlingen og til viktige faktorer som påvirket deltagerne etter behandlingen var avsluttet. Alle disse faktorene til sammen var det som best kunne forklare om det skjedde vesentlige endringer i for.hold til alkoholbruken eller ikke. Lærdommen er at be.handling av rusproblemer ikke foregår i et tomrom, hvor kun enkle terapeutiske intervensjoner spiller en rolle, men i et komplekst samspill mellom mange ulike faktorer både i og utenfor selve behandlingen. Evidensbasert forskning er blitt det nye paradigme som etterstrebes på de fleste felt innen helse-og sosialsektoren, også på rusfeltet. Denne forskningen har til hensikt å akkumulere såkalte «objektive» kunnskaper om effekten av ulike intervensjoner. I de fleste land danner denne typen kunnskapsoppsummeringer i større og større grad grunnlaget for en nasjonal helsepolitikk og for helse.faglige retningslinjer innen en rekke felt. Ikke bare klinisk praksis blir påvirket, men også hvilken type forskning som prioriteres og hva ressursene brukes til. Selv om deler av denne utviklingen på noen felt innen helse-og sosial.sektoren kan være positiv, er det all grunn til å være kritisk til en ensidig bruk av denne typen metodetilnærming på andre. Om det er mange metodeproblemer i behandlings.forskningen på rusfeltet ved bruk av kvalitative tilnærminger og ved naturalistiske forløpsundersøkelser, er det ikke færre ved bruk av RCT og meta-analyser, de er bare av en annen karakter (Wilson 2000; Hesse 2002; Hesse & Fridel! 2006; Lambert et al. 2006; Goldenberg 2006). I et av de siste UTPOSTEN NR.I • 2007 RANDOMISERTE ... nummer av Social Science & Medicine er Goldenberg (2006) relativt skarp i sin kritikk. Hun skriver: «The appeal to the authority of evidence that characterizes evidence-based practices does not increase objectivity but rather obscures the subjective elements that inescapably enter all forms of hu.man mqu1ry». .·, For å bedre behandlingstilbudene for rusmisbrukere, som bør være det overordnede målet med forskningen på feltet, tror jeg fortsatt vi har mye å lære av både kvalitative studier og naturalistiske forløpsundersøkelser-og kanskje vi på rus.feltet i lengden ville stå oss på å vise noe ydmykhet i forhold til hva vi kan lære om rusbehandling ved å bruke RCT og meta-analyser som fremste analyseredskaper i forskningen ? Avslutningsvis viser jeg til en nylig publisert [RIS-rapport (Lie & Nesvåg 2006) som også er en kunnskapsoppsummering, men som ikke er basert på RCT studier. Denne rapporten ble laget på bestilling av samme arbeidsgruppe som bestilte rapporten fra Kunnskapssenteret, og er en forsknings.oppsummering av betydningen av psykososiale tiltak i be.handling av opioidavhengige substitusjonsbehandling. Heller ikke her er konklusjonene entydige i hva som er best klinisk praksis, men den gir kanskje leseren litt mer innsikt i hvor vanskelig forskningen på dette feltet er og hva forskjellige undersøkelser med mange ulike metoder konkluderer med. Referanser: Goldenberg M.J. On evidence and evidence-based medicine: Les.sons from the philosophy of science. Social Science & Medicine; 2006,62: 2621-2632. Hesse M. Metaanalyser som grundlag for evidensbasert mis.brugsbehandling. Nordisk Alkohol-& Narkotikatidsskrift; 2002, 19: 364-377. Hesse M, Fridell M. Psykosociale interventioner i stoffri behand.ling for opiatmisbrug. NAT; 2006, 2-3: 113-125. Lambert H, Gordon EJ, Bogdan-Lovis EA. lntroduction: Gift horse or Trojan horse? Social science perspectives on eviden.ced-based health care. Social Science & Medicine; 2006, 62: 2613-2620. Lie T, Nesvåg S. Betydningen av ulike psykososiale tiltak i reha.biliteringen av opioidavhengige i substitusjonsbehandling -en kunnskapsoppsummering. Rapport IRIS, 2006/161. Luborsky L, Rosenthal R, Diguer L, Andrusyna P, Berman JS, Levitt JT, Seligman DA, Krause ED. The Dodo bird verdict is ali ve and well -mostly. Clinical Psychology Science and Prac.tice; 2002, 9: 2-12. Orford J, Hodgson B, Copello A, John B, Smith M, Black R, Fryer K et al. The client's perspective on change during treat.ment for an alcohol problem: qualitative analysis of follow-up interviews in the UK Alcohol Treatment Trial. Addiction; 2005, I O I: 60-68. Wilson DB. Meta-analyses in alcohol and other drug abuse treat.ment research. Addiction; 2000, 95: 419-438. Evt. spørsmål og kommentarer kan rettes til: er@sirus.no UTPOSTEN NR. I • 2 0 0 7 C Ebixa "Lundbeck" fvfiddel motdemens. • ATC-nr.: N06O X01 DRÅPER, oppløsning 10 mg/g: 1 g inneh.: Memantinhydroklorid 10 mg tilsv. memantin 8,31 mg, kaliumsorbat (E 202), sorbitol, renset vann. TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg: Hver tablett inneh.: Memantinhydroklorid 10 mg tilsv. memantin 8,31 mg, laktose, hjelpestoffer. Med delestrek. INDIKASJONER: Behandling av pasienter med moderat til alvorlig grad av Alzheimers sykdom. DOSERING: Behandlingen bør initieres og veiledes av lege med erfaring i diagnostisering og behandling av Alzheimers demens. Behandlingen skal bare igangsettes hvis en omsorgsperson er tilgjengelig og jevnlig kan monitorere pasientens legemiddelinntak. Diagnostisering bør gjøres i tråd med gjeldende retnings.linjer. Voksne/eldre: Maks. daglig dose er 20 mg. Risikoen for bivirkninger reduseres ved å gradvis øke dosen med 5 mg pr. uke i de første 3 ukene opp til vedlikeholdsdose på føl.gende måte: Behandlingen bør begynne med 5 mg daglig (en . tablett/10 dråper om morgenen) i den første uken. 10 mg daglig i den andre uken (en . tablett/10 dråper 2 ganger om dagen) og 15 mg daglig i den tredje uken (1 tablett/20 dråper om morgenen og en . tablett/10 dråper på ettermiddagen eller kvelden) anbefales. Fra den fjerde uken fortsettes behandlingen med en anbefalt vedlikeholdsdose på 20 mg daglig (1 tablett/20 dråper 2 ganger om dagen). Kan tas uavhengig av måltider. Ved moderat nedsatt nyre.funksjon (kreatininclearance 40-60 ml minutt/1,73 m2) anbefales maks. 10 mg. KONTRAINDIKASJONER: Overfølsomhet for memantin eller et eller flere av hjelpe.stoffene. FORSIKTIGHETSREGLER: Forsiktighet utvises hos pasienter med epilepsi, som har hatt tidligere episoder med krampeanfall eller pasienter som er predisponert for epi. lepsi. Samtidig bruk av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-antagonister som amantadin, keta. min eller dekstrometorfan bør unngås pga. økt risiko for bivirkninger. Overvåkning av pasienter ved tilstander med økt pH-verdi i urin (f.eks. drastiske endringer i kostholdet, f.eks. fra kosthold med kjøtt til vegetarkost, eller stort inntak av syrenøytraliserende midler, renal tubulær acidose (RTA) eller alvorlige urinveisinfeksjoner med Proteus bac.teria) kan være nødvendig. Pga. begrenset erfaring bør pasienter som nylig har hatt hjerteinfarkt, ubehandlet kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse Ill-IV) eller ukontrollert høyt blodtrykk overvåkes nøye. Moderat til alvorlig Alzheimers sykdom pleier vanligvis å nedsette evnen til å kjøre motorkjøretøy og betjene maskiner. I tillegg kan memantin endre reaksjonsevnen, slik at pasienter bør informeres om å være spesielt oppmerksom.me når de kjører motorkjøretøy eller betjener maskiner. INTERAKSJONER: Effektene av barbiturater og neuroleptika kan bli redusert. Samtidig administrering av memantin med spasmolytiske stoffer som dantrolen eller baklofen, kan modifisere deres effekter og dosejustering kan være nødvendig. Samtidig bruk av memantin og amantadin, ketamin og dekstro-metorfan bør unngås pga. risiko for farmakotoksisk psykose. Andre legemidler som cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinin og nikotin innebærer en mulig risiko for økte plasmanivåer. Redusert ekskresjon av hydroklortiazid eller kombinasjonspreparater med hydroklortiazid er mulig. Enkelttilfeller av økt INR ved samtidig behandling med warfarin er sett. Nøye monitorering av protrombintid eller INR anbefales. GRAVIDITET/AMMING: Overgang i placenta: Risiko ved bruk under graviditet er ikke klarlagt. Bør derfor ikke brukes under graviditet uten at det er helt nødvendig og etter nøye vurdering av nytte/ risiko. Overgang i morsmelk: Risiko ved bruk under amming er ikke klarlagt. Det er ikke kjent om memantin skilles ut i morsmelk hos mennesker, men med tanke på hvor lipofilt stoffet er, antas dette å forekomme. Kvinner som tar memantin, bør ikke amme. BI.VIRKNINGER: Bivirkningene er vanligvis milde til moderat alvorlige. Hyppige (> 1/100): Gastrointestinale: Forstoppelse. Sentralnervesystemet: Svimmelhet, hodepine og somno.lens. fvfindre hyppige: Gastrointestinale: Oppkast. Sentralnervesystemet: Hallusinasjoner (stort sett rapportert hos pasienter med alvorligAlzheimers sykdom), forvirring, unormal gange. Øvrige: Tretthet. Krampeanfall er rapportert svært sjeldent. Enkelttilfeller av psykotiske reaksjoner og pankreatitt er rapportert. Alzheimers sykdom er forbundet med depresjon, selvmordstanker og selvmord og er også rapportert hos pasienter som er be.handlet med memantin. OVERDOSERING/FORGIFTNING: Symptomer: I ett tilfelle av overdose (selvmordsforsøk) overlevde pasienten inntaket av opptil 400 mg memantin (oralt) med virkninger på sentralnervesystemet (rastløshet, psykose, synshallusinasjoner, kramper, somnolens, stupor og bevisstløshet) som gikk tilbake uten varige men. Behand.ling: Bør være symptomatisk. EGENSKAPER: Klassifisering: Memantin er en spennings.avhengig, ikke-kompetitiv NMDA-reseptor-antagonist med moderat affinitet. Virknings.mekanisme: Ved neurodegenerativ demens er det i økende grad bevis for at svikt i glutamaterge neurotransmittere, særlig ved aktivering av NM DA-reseptorer, medvirker til både symptom-og sykdomsforverrelse. Memantin modulerer virkningen av patologisk økte spenningsnivåer av glutamat som kan føre til neuronal dysfunksjon. Absorpsjon: Absolutt biotilgjengelighet ca. 100%. Tmax oppnås etter 3-8 timer. «Steady state»-plas.makonsentrasjoner fra 70-150 ng/ml (0,5-1 µmol) med store interindividuelle varias. joner. Proteinbinding: Ca. 45%. Fordeling: Distribusjonsvolum ca. 10 liter/kg. Halverings.tid: Memantin elimineres monoeksponensielt med terminal t. på 60-100timer. Total clearance (Cltot) 170 ml/minutt/1,73 m2. Rena! eliminasjonsrate av memantin ved alka. lisk urin kan bli redusert med en faktor på 7-9. fVlet.abofisme: Ca. 80% gjenfinnes som modersubstansen. Hovedmetabolittene er inaktive. Utskillelse: Gjennomsnittlig 84% ut.skilles innen 20 dager, og mer enn 99% utskilles renalt. OPPBEVARING OG HOLD.BARHET: Dråper: Åpnet flaske bør brukes innen 3 måneder. PAKNINGER OG PRISER: Dråper: 50 g kr 798, 70. Tabletter: 30 stk. kr 528,60, 50 stk. kr 792, 10, 100 stk. kr 1549,80. Basert på godkjent SPC april 2006. Priser pr: 01.01.2007 REFERANSER: 1) Reisberg B, Doody R, St6ffler A, et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. New Engl J Med 2003; 348: 1333-1341. 2) Gauthier 5 lnt J Ger Psychiatry 2005; 20:459-464 3) Wimo A,Winblad B, St6ffler A, et al. Resource utilisation and east analysis of memantine in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. Pharmacoeconomics 2003; 21 (5): 1-14. H. Lundbeck A/S Strandveien 1 S Postboks 361 1326 Lysaker Tel.: 91 300 800 Fax: 67 53 77 07 www.lundbeck.no www.ebixa.com