Allmennmedisinske utfordringer: Kronisk utmattelsessyndrom - en gjennomgang av det vitenskaplige gru

Allmennmedisinske utfordringer: Kronisk utmattelsessyndrom - en gjennomgang av det vitenskaplige gru d Utposten publiserer for tiden en artikkel. serie under denne fellesbetegnelsen. Vi ønsker å sette lys på felter av allmenn. medisinen som kan virke vanskelige, uklare og diffuse, og som man kanskje ikke lærte så mye om på doktorskolen, men som vi stadig konfronteres med i vår arbeidshverdag. Redaksjonen ønsker også innspill fra leserne. Kronisk utmattelsessyndrom -en gjennomgang av det vitenskapelige grunnlaget for behandling AV VEGARD BRUUN WYLLER, Barneklinikken, Rikshospitalet-Radiumhospitalet, og Avdelingforfysiologi, Universitetet i Oslo ARVID BJØRNEKLETT, Medisinsk avdeling, Rikshospitalet-Radiumhospitalet ODDBJØRN BRUBAKK, Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus LILLIAN FESTV ÅG, Skoklefald terr 13, Nesoddtangen ING HILD FOLLESTAD, Sosionomavdelingen, Haukeland universitetssykehus LILLEBETH LAR UN, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten ULRIK MALT, Nevroklinikken, Rikshospitalet-Radiumhospitalet og Institutt for psykiatri; Universitetet i Oslo KIRSTI MALTER UD, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Universitetet i Be,gen ELIN STRØMME NILSEN, Nasjonalt kunnskapssenterfor heh-etjenesten HARALD NYLAND, Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus HARALD RAMBØL, Skjetten legesenter BJARTE STUBHAUG, Avdelingfor psykosomatisk medisin, Haukeland univen-itetssykehus Tretthet og slitenhet er alminnelig etter fysiske eller mentale i Alminnelig tretthet og slitenhet anstrengelser. Økt trettbarhet forekommer også ved en rekke somatiske og psykiske sykdommer, som multippel Utmattelse (fatigue) sklerose, postpolio-syndromet, lavt stoffskifte, kreft, ledd. Kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) gikt og bipolare lidelser (fig. 1). Noen opplever en tretthet så Veldefinerte kropps· lige sykdommer I Invalidiserende kronisk kraftig og langvarig at man snakker om utmattelse (engelsk: (f.eks. multippel utmattelsessyndromsklerose (MS), post· fatigue) eller energisvikt. Et slikt symptom kan også fore.poliosyndrom, kreft, (CFS/ME) I lavt stoffskifte, komme uten at man med dagens undersøkelsesmetoder kla. leddgikt rer å påvise en underliggende sykdomsmekanisme. I slike tilfeller bør man vurdere om pasienten lider av kronisk ut. Veldefinerte psykiske sykdommer (f.eks. bipolare lidelser) ' ' mattelsessyndrom (engelsk: chronic fatigue syndrome, CFS). ·-----------------------------------------------------------------· FIGUR 1. Modell for hvordan kronisk utmattelsessyndrom (CFSIME) kan avgrenses i forhold til andre symptomer og sykdomsbetegne/ser. Mange pasienter og enkelte fagfolk bruker betegnelsen myalgisk encefalopati (ME) om samme tilstand, eventuelt som et synonym. Vi benytter her den rent deskriptive beteg.postviralt utmattelsessyndrom eller kronisk utmattelses-og nelsen kronisk utmattelsessyndrom, som også dominerer immundysfunksjonssyndrom. Andre oppfatter nevrasteni i den vitenskapelige litteraturen. UTPOSTEN NR.2 • 2007 ALLMENNMEDISINSKE UTFORDRINGER • Høsten 2004 fikk Nasjonalt kunnskapssenter for helsetje.nesten (heretter Kunnskapssenteret) i oppdrag å foreta en oppsummering av det vitenskapelige grunnlaget for diag.nostikk og behandling av kronisk utmattelsessyndrom. En utredningsgruppe ble etablert høsten 2005, og avleverte sin rapport i juni 2006 (]).Denneeartikkelen gir en sammenfat.ning av hovedfunnene når det gjelder effekt av behandling ved kronisk utmattelsessyndrom. Diagnostiske kriterier og det kliniske bildet De hyppigst brukte diagnostiske kriteriene for kronisk ut.mattelsessyndrom er utarbeidet av Center for Disease Con.trol and Prevention (CDC) i USA, og ble sist revidert i 1994 (CDC-1994-kriteriene) (ramme 1) (2). De såkalte «Oxford.kriteriene» (3) har mange likhetstrekk, men krever tilstede.værelse av mental utmattelse og aksepterer ulike sympto.mer på psykisk lidelse, mens CDC-1994-kriteriene omfatter flere kroppslige symptomer. Det kliniske bildet ved kronisk utmattelsessyndrom domi.neres av en uttalt energisvikt. Denne kroppslige opplevelsen avviker fra dagliglivets tretthet både i type og omfang, den er uforutsigbar, står ikke i noe rimelig forhold til anstreng.elsene som utløser den, og bedres ikke uten videre av hvile (4). I tillegg rapporterer pasientene i varierende grad andre plager som smerter i ledd og/eller muskler, hodepine, sår hals, hovne lymfeknuter, nedsatt konsentrasjonsevne og hu.kommelse, søvnforstyrrelser, overfølsomhet for sanseinn.trykk, svimmelhet, feberfølelse, vekslende varme-og kulde.følelse, blekhet, balanseproblemer, hjertebank, ortostatisk intoleranse og endret avføringsmønster (5). Hos enkelte er symptomintensiteten forholdsvis konstant, men hos mange svinger den, noe som kan føre til variasjoner i dagsformen. Funksjonsnivået varierer, men de fleste pasienter opplever et betydelig funksjonstap (6,7). Stort frafall fra arbeidslivet er derfor et gjennomgående trekk; tilsvarende er unge pasi. enter sjelden i stand til å gjennomføre normal skolegang eller opprettholde normalt samvær med jevnaldrende. De aller sykeste er permanent sengeliggende, og kan ha proble- mer med å ta til seg føde og ivareta personlig hygiene. En rapport fra Storbritannia (4) deler pasientene inn i fire kategorier. Kategorien mild er mobile, kan ta vare på seg selv og utføre lett husarbeid, dog med noen vanskeligheter. Kategorien moderat har nedsatt mobilitet og er begrenset i alle typer daglige aktiviteter. Kategorien alvorlig kan bare utføre helt enkle dagligdagse ting som å vaske ansiktet og pusse tenner, har alvorlige kognitive problemer og er ofte avhengig av rullestol. Kategorien meget alvorlig er ikke i stand til å uføre daglig hygiene og gjøremål og er oftest sengeliggende. De har ofte store problemer med å tolerere lyd og er generelt ekstremt lysømfintlige. UTPOSTEN NR.2 • 2007 Diagnostiske kriterier for kronisk utmattelsessyndrom (CDC-1994) • Hovedkriterier -alle skal være oppfylt • Medisinsk uforklarlig gjennomgripende utmattelse • Minst seks måneders varighet • Nyoppstått i forhold til tidligere • Ikke relatert til pågående belastning • Bedres ikke av hvile • Medfører uttalt funksjonstap Tilleggskriterier (må ha tilkommet samtidig med utmattelsesfølelsen) -minst fire skal være oppfylt • Sviktende hukommelse og/eller konsentrasjonsevne •Sår hals • Ømme lymfeknuter • Muskelsmerter • Smerter i flere ledd • Nyoppstått hodepine • Manglende følelse av å være uthvilt etter søvn • Forverret sykdomsfølelse i minst 24 timer etter anstrengelser Andre tilstander som kan forklare en tilsvarende form for utmattelse, men som skyldes andre bakenforliggende lidelser, skal være utelukket. Eksempler: • Lavt stoffskifte • Søvnapne • Narkolepsi • Medikamentbivirkninger • Kreft • Hepatitt eller andre virusinfeksjoner • Alvorlig depresjon • Schizofreni • Demens • Spiseforstyrrelser • Rusmisbruk • Alvorlig overvekt RAMME ,.Diagnostiske kriterier for kronisk utmattelsessyndrom (2). Årsaksmekanismer, prevalens og prognose De underliggende årsakene til kronisk utmattelsessyndrom er uavklarte (6,7). Nyere forskning har dokumentert biolo.giske avvik som kan peke i retning av infeksiøse/immuno.logiske mekanismer, funksjonsforstyrrelser i det autonome nervesystemet (8,9) eller hormonelle forstyrrelser (10). I til.legg viser molekylærbiologiske studier at komplekse gene.tiske mekanismer kan ha betydning (11). Ingen av de på.viste biologiske avvikene synes imidlertid å være spesifikke for kronisk utmattelsessyndrom. Dessuten kan psykolo.giske og sosiale forhold også spille en rolle for sykdoms. ALLMENNMEDISINSKE UTFORDRINGER a utviklingen, og depresjoner kan opptre sekundært i forlø.pet (12). En biopsykososial sykdomsforståelse gir derfor bedre mening enn å ta stilling til om kronisk utmattelses.syndrom er enten en somatisk eller en psykisk sykdom. En amerikansk rapport angir prevalensen til 1-3 prosent (13), mens en britisk rapport angir 0,2 -0,4 prosent (14). For.skjellene kan skyldes forskjellige studiepopulasjoner og bruk av ulike diagnosekriterier. Legger man de britiske tal.lene til grunn, skulle man i den norske befolkningen for.vente 9000-18000 pasienter med denne tilstanden. Prognosen varierer betydelig i ulike studier, med 0-31 pro.sent tilfriskning og 8-63 prosent bedring (18). Forløpet ser ut til å være mindre alvorlig hos barn og ungdom enn hos voksne, med delvis eller fullstendig tilfriskning hos 60-80 prosent (15,16). Materiale og metode Vi søkte etter systematiske oversiktsartikler om behandling av kronisk utmattelsessyndrom i databasene CDSR, DARE, MED LINE, EMBASE, PsycINFO og AHMED. For de tidsperiodene som oversiktsartiklene ikke dekket, søkte vi også etter primærstudier. To personer vurderte sø.keresultatene uavhengig av hverandre, og ekstraherte data om behandlingseffekt fra artiklene med høyest kvalitet. Resultater Kunnskapsgrunnlag I hovedsøket etter systematiske oversiktsartikler identifi.serte vi 1161 referanser. 77 ble vurdert i fulltekst, og av disse inkluderte vi seks for videre analyser (13,18-22). Disse om.fattet alle randomiserte, kontrollerte primærstudier (fra fem til 38). Totalt antall pasienter i oversiktsartiklene vari.erte fra 164 til 2984. Søket etter primærstudier identifiserte 5569 referanser. Vi vurderte 66 i fulltekst, og inkluderte åtte for videre analy.ser, inkludert fem randomiserte, kontrollerte studier av høy metodisk kvalitet. De kvalitative studiene ble også kvali.tetsvurdert, og inkluderte studier ble brukt til utdyping av kontekst og utfordringer knyttet til sykdomsopplevelse og helsehjelp. Kognitiv atferdsterapi Kognitiv atferdsterapi ved kronisk utmattelsessyndrom har til hensikt å påvirke funksjonsnivå og symptomer ved åen.dre tankemønster og atferd, kombinert med gradvis økende aktivitet (21). Denne behandlingsformen brukes som mestringsstrategi ved mange kroniske og alvorlige sykdommer, uavhengig av om den underliggende årsaken er somatisk eller psykisk. Vår inkluderte oversiktsartikkel (22) bygget på fire rando.miserte, kontrollerte forsøk av høy metodisk kvalitet (23-27). De konkrete behandlingstiltakene varierte noe, men alle hadde en tilnærming som oppmuntret til en biopsykososial forståelse av sykdommen og en gradvis og jevn økning av aktivitetsnivået, tilpasset sykdomstilstanden. De sykeste, hjemmeliggende pasientene var ikke inkludert i noen av primærstudiene. Frafallet var ca 20 prosent i både tiltaks-og kontrollgruppene. Ingen bivirkninger ble rapportert. Be.handlingen hadde positiv effekt på fysisk funksjon og livs.kvalitet, mens effekten var usikker når det gjaldt psykisk helse.Ingen studier hadde brukt utmattelse som utfallsmå!. Dokumentasjonsstyrken var middels til lav. Gradert treningsterapi Gradert treningsterapi er strukturert og veiledet fysisk ak.tivitet med fokus på gradvis økning av utholdenheten (aerob kapasitet) (4). I denne sammenhengen er imidlertid begrepet brukt om ulike varianter av fysiske behandlings. tiltak, fra «pacing», som er individuelt tilrettelagt, forsiktig aktivitet, til mer tradisjonell kondisjonsstyrkende trening. Vår inkluderte oversiktsartikkel (19) bygger på fem pri.mærstudier (28-32), med til sammen 336 pasienter (19). Både Oxford-kriteriene (28-30) og CDC-1994-kriteriene (31,32) er lagt til grunn for pasientinklusjon. Gradert tre.ningsterapi synes å redusere opplevelsen av utmattelse ved forsiktig, individuelt tilrettelagt aktivitet (40 prosent av maksimalt oksygenopptak) (19). Ved høyere treningsinten.sitet (75 prosent av maksimalt oksygenopptak) ble det ikke påvist effekt, og i tillegg var frafallet stort, fra 20-40 prosent. Gradert treningsterapi hadde ikke dokumentert effekt på psykisk helse og livskvalitet. Dokumentasjonsstyrken var middels til lav. Immunmodulerende behandling Hypotesen bak immunmodulerende behandling har vært at pasienter med kronisk utmattelsessyndrom kan ha en immunologisk dysfunksjon. For noen midler er det også postulert en direkte antiviral effekt. Fem primærstudier vurderte intravenøst immunglobulin G versus placebo. Den største viste ingen effekt, to viste positive virkninger på livskvalitet, en på psykisk helse og en på fysisk funksjon (22). Frafallet var rundt fire prosent, og alvorlige bivirk.ninger ble rapportert. Dokumentasjonsstyrken var gjennom.gående lav. To små primærstudier vurderte interferon versus placebo; en av disse viste effekt på fysisk helse, den andre ikke. Do.kumentasjonsstyrken var meget lav. En primærstudie vur- UTPOSTEN NR . 2 • 2007 ALLMENNMEDISINSKE UTFORDRINGER il derte ampligen (et syntetisk medikament med antiviral og immunmodulerende effekt) og to andre vurderte vaksiner framstilt av toksoid fra stafylokokker (22,33). Ampligen syntes å ha effekt på fysiske utfall, mens stafylokokk vaksine hadde effekt på livskvalitet. Frafallet var åtte prosent, og al.vorlige bivirkninger ble rapportert. Annen farmakologisk behandling To primærstudier som vurderte hydrokortison versus pla.cebo fant positiv effekt på livskvalitet, men ikke på psykisk helse eller fysisk funksjon (22). Frafall, som kan skyldes bi.virkninger, var rundt 10 prosent. To primærstudier som vurderte fludrokortison sammenlignet med placebo viste ingen forskjell på noen av utfallsmålene (22). Frafallet var r7-20 prosent. Fire studier av antidepressiver versus pla.cebo viste ingen forskjell mellom tiltaks-og placebogrup.pene (22). Frafallet var r4-27 prosent; i tre av studiene var den høyere i tiltaksgruppen, i en var den lik i begge grup.per. To studier vurderte antikolinerge preparater versus placebo og fant ingen effekt på noen av utfallsmålene (22). Dette samsvarer med resultatet fra en studie publisert i 2004 (34). En studie vurderte antiviral behandling (acyklovir) versus placebo (22). Denne undersøkelsen viste negativ ef.fekt, og tre personer i tiltaksgruppen fikk reversibel nyre.svikt. En studie vurderte veksthormon, men fant ingen ef.fekt (22). Studien hadde 20 deltagere og meget lav metodisk kvalitet. En studie vurderte deksamfetamin (et sentralsti.mulerende medikament) versus placebo, og rapporterte sig.nifikant bedring av utmattelsen, men viste ingen effekt på vitalitet og fysisk funksjon (35). Dokumentasjonsstyrken for medikamentstudiene var gjennomgående lav. Kosttilskudd Undersøkelser av kosttilskudd har hovedsakelig tatt for seg vitaminer eller mineraler, samt planteekstrakter, helse.bringende bakterier (probiotika) og diverse fettsyrer (36). To primærstudier som vurderte essensielle fettsyrer versus placebo viste positiv effekt på livskvalitet (22). To primær.studier som vurderte generelle kosttilskudd viste ingen ef.fekt (22). En liten undersøkelse konkluderte med at magne.sium syntes å ha positiv effekt, men to deltakere forlot studien fordi de utviklet utslett. (22). En studie vurderte le.verekstrakt versus placebo, men fant ingen effekt (22). En studie fokuserte på behandling med nikotinamiddinukleo.tid (NADH) og konkluderte med økt livskvalitet, men hadde store metodologiske svakheter (37). Studiene av kost.tilskudd har gjennomgående meget lav dokumentasjons.styrke. ingen effekt på livskvalitet (22,38). Psykisk helse og fysisk funksjon ble ikke vurdert. En studie vurderte massasje, og konkluderte med positiv effekt på fysisk funksjon og psy.kisk helse etter fem uker, men dokumentasjonsstyrken var meget lav (22). Behandling av barn og ungdom En primærstudie av høy metodisk kvalitet vurderte kogni.tiv atferdsterapi versus venteliste for pasienter i aldersgrup.pen 10 til 17 år (39). Pasienter med invalidiserende kronisk utmattelsessyndrom ble ikke inkludert. Undersøkelsen konkluderte med positiv effekt på utmattelse, fysisk funk.sjon og skoledeltagelse, mens psykisk helse og livskvalitet ikke ble vurdert. En primærstudie fant positiv effekt av et fire ukers intensivt treningsprogram tilpasset barn og unge (40). En annen pri.mærstudie fant en viss effekt av intravenøs immunglobulin G hos pasienter i ungdomsalderen (41). Begge hadde imid.lertid lav metodisk kvalitet. Alternativ behandling Diskusjon To primærstudier vurderte homøopatibehandling versus Kunnskapsgjennomgangen ga følgende hovedfunn for be.placebo, og fant positiv effekt på generell utmattelse, men handling av kronisk utmattelsessyndrom: UTPOSTEN NR . 2 • 2007 AL LM ENNM EDISINSKE UTFORDRINGER • Kognitiv atferdsterapi kan gi bedre fysisk funksjon og livskvalitet hos noen pasienter med kronisk utmattelses.syndrom, inkludert barn og unge • Individuelt tilrettelagt gradert treningsterapi synes å re.dusere opplevelsen av utmattelesen hos noen, men har ingen dokumentert effekt på psykisk helse eller livskva.litet. • Det er ingen sikre holdepunkter for effekt av immunmo.dulerende behandling, annen farmakologisk behandling, kosttilskudd eller alternativ behandling. Den faglige usikkerheten omkring kronisk utmatttelses.syndrom har vært stor, blant annet fordi det ikke finnes en.tydige biologiske markører for diagnosen og fordi man har begrenset kunnskap om årsaksforholdene. Gjennom.gangen av den forskningsbaserte kunnskapen viser imid.lertid sammenfallende beskrivelser av en tilstand som kan ha et alvorlig forløp og representere omfattende funksjons.tap og lidelsestrykk. Med dette som utgangspunkt er det gjennomført en rekke behandlingsstudier. Det er altså ikke rett å si at vi mangler vitenskapelig kunnskap om tilstan.den. Men årsakshypotesene peker fortsatt i mange ulike ret.ninger, studiegruppene er heterogent sammensatte og ikke direkte sammenlignbare, og mange av undersøkelsene har begrenset vitenskapelig kvalitet. Mer forskning er derfor nødvendig for å kunne gi kunnskapsbaserte anbefalinger om behandling av enkeltindivider og undergrupper. Begrensninger ved behandlingsstudiene Invalidiserende utmattelse, som er pasientenes hovedplage, er i liten grad brukt som utfallsmå! i behandlingsstudiene, noe som kan svekke validiteten. Studiene har som hovedre.gel inkludert pasienter med et relativt godt funksjonsnivå, og det er derfor usikkert om resultatene kan overføres til pasienter med mer alvorlig funksjonsvikt. I flere undersø.kelser av gradert treningsterapi var det et betydelig frafall. Samtidig finnes det holdepunkter for at fysiske belast.ninger kan være skadelig for enkelte pasienter (42). Dette understreker betydningen av individuelle tilpasninger ved praktisk, klinisk anvendelse av forskningsresulLaLene. Begrensninger ved vår analysemetode Denne kunnskapsgjennomgangen baeserer seg i hovedsak på systematiske oversiktsartikler. Disse har ikke optimal kva.litet; for flere viktige utfalelsmå! mangler vi for eksempel in.formasjon om størrelse og varighet av behandlingseffekt. De ulike diagnostiske kriteriene for kronisk utmattelsessynd.rom er overlappende, men ikke identiske. Man kan derfor diskutere gyldigheten av å sammenstille undersøkelser som baserer seg på ulike kriteriesystemer. Vi har imidlertid ikke funnet dokumentasjon for at pasienter diagnostisert etter ulike systemer er distinkt forskjellig fra hverandre. Lege-pasient-forholdet Å bli tatt på alvor og vist respekt er særlig viktig for pasien.ter med kronisk invalidiserende sykdom i møte med leger og annet helsepersonell (43). Intervjustudier dokumenterer hvordan pasienter med kronisk utmattelsessyndrom kan oppleve slike møter konfliktfylte. Mange beretter for eksempel om stigmatisering og sosial marginalisering når ekspertene ikke kunne enes om hvilken plass denne tilstan.den har i det medisinske kunnskapssystemet (44). Inter.vjuer med leger avdekker på sin side at tilstanden oppfattes som faglig uklar (45). Noen møter dette med å utvikle og fastholde en dikotom forståelse av at kronisk utmattelses.syndrom er en psykisk lidelse uten somatiske realiteter (46). En annen respons er å karakterisere pasientgruppen med verdiladete betegnelser (45). En viktig utfordring for legen blir derfor å håndtere egen uesikkerhet på en faglig forsvar.lig måte, og på samme tid ivareta sin faglige integritet. Økt kunnskap om tilstanden hos både helsearbeidere, trygde.vesen og i samfunnet for øvrig kan bidra til å motvirke for.dommer om at denne diagnosen helst ikke bør stilles. Veier videre -helsetilbudet til norske pasienter med kronisk utmattelsessyndrom Det norske helsetilbudet til pasienter med kronisk utmat.telsessyndrom er utilstrekkelig. Dette henger sammen med at kunnskapen om sykdommen har vært begrenset, både i primær-og spesialisthelsetjenesten. Den foreliggende vi.tenskapelige dokumentasjonen om nytten av ulike behand.lingstiltak danner imidlertid et grunnlag for å utvikle bedre helsetjenester. Det er samtidig et stort behov for videre forskning. At det fortsatt finnes kunnskapsmangler er imidlertid ikke noe argument for å unnlate å anvende den kunnskapen man allerede sitter inne med. Vi takker bibliotekarene Siri Larsen og Sari Susanna Ormstad, statistiker Torbjørn Wisløff og Kjetil Olsen for teknisk hjelp. Litteraturlisten er svært lang, og Utposten har valgt å ikke trykke denne. Den utleveres ved henvendelse til ansvarlig redaktør, Gunhild Feide. gunhildfelde@online.no Hovedbudskap • Kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi er virksomme for noen pasienter med kronisk utmattelsessyndrom. • Ulike typer farmakologisk behandling har ingen dokumen.tert nytteverdi ved kronisk utmattelsessyndrom • Denne kunnskapen kan brukes til å bedre behandlings.tilbudet -samtidig må fortsatt forskning prioriteres. Evt. spørsmål og kommentarer kan rettes til: vegard.bruun.wyller@rikshospitalet.no UTPOSTEN NR. 2 • 2007