Spørsmål til RELIS

Spørsmål til RELIS Nord-Norge Øst Sør Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 11 Tlf. 23 07 53 80 (l)_RELIS Midt-Norge Vest PRODU5ENTUAVHEN616 LEGEMIDDELINFORMASJON Tlf. 73 55 01 60 Tlf. 55 97 53 60 www.re=ill5:».no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. Auka sensitivitet for warfarin Spørsmål til RELIS Hos nokre pasientar gir standard oppstartsregime med Marevan (warfarin) svært høge INR.verdiar. Kva kan dette skuldast? Kva mekanismar ligg bak ei auka følsemd for warfarin? Svar Effekten av vitamin K-antagonistar bestemmast ved pro.trombintid (PT) som er følsam for koagulasjonsfaktorane II (protrombin), VII og X. Effekten rapporterast normalt som ein ratio mellom pasienten sin PT og PT målt i eit nor.malplasma, og ved standardisering mot eit referansetrom.boplastin kailast denne ratioen INR (International Norma.lized Ratio) (]). Ved analysering av INR er det viktig åta omsyn til at det er ei forseinking frå start eller dosejustering av antikoagulasjonsbehandling og til endelig terapeutisk effekt. Målet med warfarinbehandling er ein gradvis re.duksjon av vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorar til eit nivå som ligg på 20-30 prosent av det normale. Reduk.sjon av faktor II og X utgjer hovuddelen av den anti.trombotiske effekten av warfarin, lesse faktorane har hal.veringstider i plasma på 2-3 dagar. PT-INR analysen er imidlertid initialt mest følsam for faktor VII som har ei halveringstid på 4-6 timar. INR kan såleis vere i eit tera.peutisk område før full behandlingseffekt av warfarin er oppnådd. Full behandlingseffekt vert først nådd etter 4-8 dagar og PT-INR-analysen gir det beste biletet av anti.koagulasjonseffekten når måla i stabil behandlingsfase. Halveringstida for warfarin varierer, men vil i gjennom.snitt vere 36-48 timar, lengre hos eldre. Etter avslutta be.handling kan effekten av warfarin vare inntil omlag 10 dagar (]). Terapi kompliserast ikkje berre ved at effekten av e1 enkelt dose først sjåast etter ei tid, det er også ei mengde andre tilstandar som modifiserer sensitiviteten for war- farin. CYP2C9 S-warfarin, den mest potente enantiomeren av warfarin, metaboliserast av CYP2C9. Genetisk variasjon i enzymet CYP2C9 er ei kjent forklaring på variasjon i warfarinsensi.tivitet. Enzymvariantane CYP2C9*2 og CYP2C9*3, som er resultat av mutasjonar i genet for CYP2C9, ser ut til å vere assosiert med redusert metabolismekapasitet og auka risiko for blødingar. Dei to enzymvariantane har om lag 12 pro.sent og fem prosent av enzymkapasiteten til opphavleg CYP2C9. Om lag ein tredjedel av kaukasarar har mutasjo.nen i ein allel, medan om lag tre prosent har mutasjonar i begge allelar (2). Enzymvariantane er imidlertid svært sjeldne i afroamerikanske og lei fleste asiatiske populasjo.nar (3). Individ med mutasjonar i CYP2C9 vil ha behov for langt lågare doser av warfarin samanlikna med individ med normal enzymaktivitet, t.d. er det for individ homozygote for CYP2C9*3 rapportert om daglege vedlikehaldsdoser av warfarin på 0,75 mg daglig, dvs. i overkant av ein kvart tablett Marevan (4). VKOR Warfarin hemmar enzymet vitamin K-epoksidreduktase (VKOR) som er ansvarleg for resirkulering av oksidert vita.min K til redusert vitamin K i kroppen. Redusert vitamin K er den forma som er naudsynt for karboksylering og danning av dei funksjonelle vitamin K-avhengige koagulasjons.faktorane (5). Ulike mutasjonar i genet for VKOR er assosi. ert med både auka resistens og auka sensitivitet ovanfor war- farin. Mutasjonar i VKOR-genet VKORCI kan delast i tre grupper; VKORCI *2 gir auka warfarinsensitivitet, UTPOSTEN NR .3 • 2007 RE LIS medan VKORCl *3 og VKORCl *4 gir nedsett sensitivitet for warfarin (6). Eit nedsett utrykk av VKOR i lever kan for.klare sensitiviteten, då mindre enzym er tilgjengelig for å re.sirkulere vitamin K og såleis danne funksjonelle koagula.sjonsfaktorar. Dei ulike mutasjonane varierer også her mellom ulike etniske grupper, men førekomst og effektar er ikkje like vel studert som tilfellet er for CYP2C9. Studier har vist at ulike genotypar av CYP2C9 og VKORCI kombinert med miljømessige faktorar som alder og vekt, forklarar 2/3 av dei interindividuelle variasjonane i dosering av war.farin (2). For pasientar med avvikande dosering av warfarin kan det vere hensiktsmessig med genotyping av CYP2C9 og VKORCl. Analyse av CYP2C9-genotype utførast ved fleire laboratorier i landet, medan genotyping av VKORCI foreløpig ikkje er like etablert på landsbasis. Det visast til laboratorier som utfører testane for ytterligare informasjon og andre praktiske forhold (7). Anna Warfarin har ei rekke kliniske viktige interaksjonar med andre legemiddel. Både farmakodynamiske og farmakok.inetiske interaksjonar inngår, inkludert hemming eller in.duksjon av CYP2C9. Vitamin K-avhengige koagulasjons.faktorar produserast i lever. Ved forstyrring i normal leverfunksjon, t.d. ved leversjukdom kan dette føre til re.dusert syntese av koagulasjonsfaktorar og såleis gje ei auke i PT. I nærver av warfarin vert denne auka i PT forsterka. Medfødde koagulasjonsdefektar eller faktormangel av an.dre årsaker kan også gje ei auke i PT. Hypermetabolske til.standar som feber eller hypertyreose kan auke warfarinsen.sitiviteten og dette skuldast auka katabolisme av vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorar. Sjølve nedbrytinga av warfarin blir uforandra (8). Warfarin er ein vitamin K-an.tagonist og effekten kan såleis motverkast av tilførsel av vi.tamin K gjennom kosthaldet (1). Fysiologiske K-vitaminer er feittløyselege og absorberast ikkje ved manglande ut.skiljing av galle til tarmen. Andre former for malabsorp.sjon, t.d. ved cøliaki, tarmfistlar eller ekstensiv tarmresek.sjon vil også kunne på verke pasienten sin sensitivitet ovan.for warfarin (5). Avslutningsvis gjerast det også merksam på at preparatomtalen for Marevan nyleg vart endra. Mellom anna er anbefalt oppstartsdose redusert og det er no angitt målverdiar for INR mot tidlega re angjevne intervall (9). Konklusjon Ved analysering av INR etter oppstart med warfarinbe.handling eller endring i dosering, må det takast omsyn til at full behandlingseffekt først vert oppnådd etter 4-8 dagar. Tidsintervallet frå start av antikoagulasjonsbehandling UTPOSTEN NR.3 • 2007 il til full effekt av warfarin svarar til plasmahalveringstida av allereie danna koagulasjonsfaktorar. Etter avslutta behand.ling kan effekten av warfarin vare inntil omlag 10 dagar. Ved nedsett metabolisme og auka sensitivitet ovanfor war.farin kan det ta ytterligare tid før INR returnerer til ut.gangspunktet. Genetiske polymorfismer i CYP2C9 og VKORCI kvar for seg og i kombinasjon synast å ha stor innverknad på warfarinsensitiviteten. Også andre lege.middel og tilstandar kan påverke effekten av warfarin ana.lysert ved INR. I alle tilfelle er det viktig å ta omsyn til at både blødingsrisiko og terapisvikt er to aspekt ved war.farinbehandling som begge krevjer merksemd. Referansar I. Reikvam og Sandset, red. Warfarinbehandling i praksis, tryg.gere antikoagulasjon. Skriftserie for leger fra Den norske læge.forening, 2005. 2. Kamali & Pirmohamed. The fu ture prospects of pharmacoge.netics in oral anticoagulation therapy. Br J Clin Pharmacol 2006; 61:6, 746-51. 3. Sanderson et al. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: A HuGEnetTM systematic review and meta-analysis. Genet Med. 2005 Feb; 7(2): 97-104. 4.Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www. legemiddelhandboka.no/ (20.02.2007). 5.Tabrizi et al. Extreme Warfarin Sensitivity in Siblings Associated With Multiple Cytochrome P450 Polymorphisms. Am J Hematol 2001; 67: 144-6. 6. Gleisen et al. VKORCI haplotypes and their impact on the inter-individual and inter-ethnical variability of oral anticoagula.tion. Thromb Haernost 2005; 94: 773-9. 7. Laboratorietjenester ved Rikshospitalet HF. http://www. rikshospitalet.no/. 8. Herfindal, Gourley, eclitors. Textbook of therapeutics: el rug and clisease management 2000; 7th ed.: 968. 9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marevan. http://www.legerniddelverket.no/preparatomtaler (Sist endra: 13.02.2007). Tina Bakkebø Rådgjevar, cand.pharm. Jenny Røed Rådgjevar, cand.pharm. Ad.: Re/is i Utposten nr. 1 2007 I Utposten nr. 1 2007 var det en artikkel under Relis på side 40 og side 41. Forfatterne av denne artikke.len var: Elisabet Nordmo og Lars Småbrekke. Ved en feil var Per Lagerløv og Tone Westergren oppført som forfattere.