Testing og vaksinering for humant papillomavirus (HPV).

Testing og vaksinering for humant papillomavirus (HPV). il Testing og vaksinering for humant papillomavirus (HPV) AV KA THRINE LIE Institutt for populasjonsbasert kreftforskning, Kreftregisteret og Patologisk anatomisk avdeling, Akershus Universitetssykehus. Introduksjon Det er ikke mere enn 30 år siden en gruppe tyske forskere påpekte at virus kalt humant papillomavirus (HPV), kunne være årsak til livmorhalskreft (1;2). Store fremskritt innen molekylærbiologien har ført til en svært rask utvikling innen dette fagfeltet. Molekylære HPV tester kan forbedre og effektivisere screeningprogrammene mot livmorhal.skreft, og vil kanskje om noen år erstatte cytologi som pri.mærscreening (3). Det er nå produsert effektive profylak.tiske HPV vaksiner som på sikt kan bidra til å redusere forekomsten av livmorhalskreft og andre HPV assosierte sykdommer. Disse tema har tidligere vært omtalt i Tids.skriftet (4;5). Mye har skjedd også i Norge de siste seks årene, det er tid for en oppdatering. Generelt om HPV HPV er den vanligste seksuelt overførbare infeksjon hos kvinner og menn. Det er anslått at opptil 20 prosent av den generelle befolkningen til enhver tid er smittet, og at over 70 prosent av seksuelt aktive mennesker vil få en HPV-infek.sjon i løpet av livet (6). Det er antatt at HPV er like hyppig hos menn og kvinner, men det er i hovedsak hos kvinner det påvises HPV assosierte sykdommer. Unntak er visse risiko.grupper som immunsupprimerte og menn som har sex med menn. HPV smitter hovedsakelig ved vaginalt og analt sam.leie. Smitte kan også forekomme ved oral sex, direkte hud.kontakt, og fra mor til barn ved vaginal forløsning. Spred.ning via blod er ikke dokumentert. Kondom gir ikke fullgod beskyttelse fordi HPV også finnes i hudområder som ikke er dekket av kondom. Inkubasjonstiden varierer TABELL 1. Epidemiologisk klassifikasjon av HPV (7). Gruppe HPV-type Høyrisiko 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 og 59 Sannsynlig høyrisiko 26, 53, 66, 68, 73 og 82 Lavrisiko 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 Kathrine Lie Født 04.10.58. Overlege dr.med. Fungerende leder for Masseundersøkelsen mot Livmorhalskreft, Kreftregisteret Leder av den norske patologforening Godkjent spes. i patologi i 1993, jobbet som overlege ved patologiavd. i Trondheim, på Radiumhospitalet og på Ahus 1995-2005. Dr. grad NTNU 1999 (Diagnosis and preva. lence of human papillomavirus infection in cervical intraepithelial neoplasia. Relationship to cell cycle regulatory proteins and HLA DQBl genes). Spesialkompetanse i urogenital patologi og molekylærpatologi, og har en del publikasjoner innenfor disse fagområdene. Spesialkompetanse i urogenital fra en til seks måneder, mens klinisk infeksjon ofte varer i tre til seks måneder. Hos over 90 prosent vil immunsystemet eliminere virus før HPV assosierte sykdommer utvikles. Det er karakterisert mer enn 100 forskjellige genotyper av HPV, og vel 40 av disse kan infisere hud og slimhinner i ano.genitalregionen. Nå er det tilstrekkelig dokumentasjon for at til sammen 12 genotyper kan klassifiseres som kreftfrem./ kallende eller høyrisiko HPV typer (7) (se tabell]). Noen ge.notyper forekommer sjelden hos kvinner med livmorhal.skreft, disse blir derfor klassifisert som sannsynlig høyrisiko HPV-typer. Lavrisiko HPV-typer påvises hos kvinner uten celleforandringer, eller hos kvinner med kondylomer og lavgradige celleforandringer som går over av seg selv. HPV som årsak til kreftutvikling De fleste som smittes av HPV vil aldri utvikle kreft eller forstadier til kreft. Det er anslått at vel ti prosent av de som smittes ikke greier å kvitte seg med HPV. Det er bare per.sisterende infeksjon med høyrisiko HPV som kan føre til behandlingstrengende celleforandringer. Disse kan utvik.les videre til kreft hvis celleforandringene ikke blir behand.let. Det er nå påvist at HPV er en nødvendig, men ikke til.strekkelig årsak til kreftutvikling i livmorhalsen. Røyking, p-piller, hiv-infeksjon og mange barnefødsler klassifiseres UTPOSTEN NR .4 • 2007 il -norske anbefalinger / som ko-faktorer for kreftutvikling, sannsynlig også andre seksuelt overførbare infeksjoner (Herpes Simplex Virus type 2 og Klamydia), immunsuppresjon og visse ernærings.faktorer. Det kan ta opptil 15-20 år fra HPV smitte til kreft.utvikling finner sted. HPV er bare assosiert med carcino.mer som utgjør over 94 prosent av krefttilfellene i livmor.halsen i Norge. De andre kreftformene i livmorhalsen (sar.comer, lymfomer og leukemier) som er langt sjeldnere, er ikke forårsaket av HPV. Disse krefttypene vil da heller ikke kunne forebygges med HPV vaksine. HPV er første trinn i en rekke celleforandringer som kan føre til cervixcarcinom. Denne prosessen starter alltid i transformasjonssonen i cervix som er overgang mellom plate.epitel og kjertelepitel (se figur I). Derfor er det viktig at cel.leprøven som taes fra livmorhalsen får med seg celler fra denne transformasjonssonen. Den hyppigste formen for livmorhalskreft er plateepitelcarcinom som utgår fra plate.epitelet og utvikles via forstadier som kalles cervical intra.epitelial neoplasi (CIN) (se figur 2a på side 32). Disse grade.res etter alvorlighetsgrad; CIN 1-111. Den nest hyppigste kreftformen er adenocarcinom som utgår fra kjertelepite.let, og utvikles via forstadium som kalles adenocarcinoma UTPOSTEN NR.4 • 2007 in situ (ACIS), (se figur 2b på side 33). Adenocarcinomene er også er forårsaket av HPV. I Norge som i andre land med organisert screeningprogram, har man registrert en ned.gang i antall plateepitelkarsinomer i cervix (8). Cervix cyto.logi er derimot lite egnet for å fange opp atypier i kjertelepi.telet. I Norge har man siste ti år registrert en liten, men signifikant økning av antall adenocarcinomer i livmorhal.sen (Tor Haldorsen, Kreftregisteret, personlig meddelelse). HPV infeksjon kan også forårsake forstadier og carcinome i anus, vulva, vagina og penis. Disse er imidlertid ikke så hyppige. Også enkelte carcinomer i hud, munnhule og svelg kan være assosiert med HPV. Det er ikke dokumen.tert noen sammenheng mellom HPV og kreftutvikling i nedre luftveier, spiserør og tarm, bryst, nese-og bihuler, prostata, uterus og ovarier. Molekylærbiologi Risiko for kreftutvikling er bare assosiert med persiste.rende infeksjon med en av de 12 høyrisiko HPV-typene. Det vil si at det påvises samme genotype etter gjentatt tes.ting med 6-12 måneders intervall. Ved persisterende høy.risiko HPV infeksjon foreligger det økt produksjon av vekststimulerende proteiner (E6/E7 onkoproteiner) som in.direkte kontrollerer viktige sjekkpunkter i cellesyklus re.guleringen. Disse binder seg til og bryter ned genproduk.tene fra tumorsuppressorgener (TP53 og RE). Når disse er inaktivert vil ikke skadete celler blir reparert eller ødelagt, og ukontrollert vekst kan føre til kreftutvikling. Kreftut.vikling forutsetter kontinuerlig produksjon av disse E6/E7 onkoproteinene. For mere informasjon om dette henvises det til oversiktsartikler (4;9). HPV testing i screening Forskning har vist at HPV-testing kan øke sensitiviteten i screeningprogrammer for livmorhalskreft. Nye moleky.lære markører kan i tillegg få betydning for å avgjøre hvilke forstadier som vil utvikles videre til cervixcarcinom (3;9). Det pågår en internasjonal debatt om hvordan HPV-testing best kan inkorporeres i screening. TESTING OG VAKSI G FOR HPV m CIN I med HPV forandringer CIN 11-111 Plateepitelcarcinom FIG. 2A. Biopsier med CIN I-I/I og plateepitelcarcinom. FOTO: A.K.LIE Den kan innføres i: • Primærscreening med eller uten cytologi • Sekundærscreening for utvalgte grupper med uavklart/ lavgradig cytologi • Oppfølging etter konisering for høygradige celleforan.dringer for å påvise persisterende atypi eller recidiv Gjennomgang av publiserte studier har vist at HPV DNA.testing er mer sensitiv, men mindre spesifikk enn cytologi (10;11). Det vil si at HPV DNA-testing fører til at flere kvinner med høygradige celleforandringer oppdages og be.handles. HPV DNA testing har lav spesifisitet; det vil si at det identifiseres kvinner med falsk positiv test som ikke har livmorhalskreft eller forstadier som krever behandling. Dette fører til unødvendig engstelse, unødvendige kontrol.ler og overforbruk av utvidet diagnostikk (kolposkopi og biopsier). I USA er nå HPV DNA-testing godkjent av Food and Drug Administration (FDA) som sekundærscreening ved påvist usikre celleforandringer (ASC-US), og som primær.screening sammen med cytologi hos kvinner> 30 år. I Eu.ropa avventer man resultater fra pågående, randomiserte studier som evaluerer effekt av HPV som primærscreening (12). I Norge har Kunnskapssenteret nylig publisert en rap.port om HPV DNA-test i screening mot livmorhalskreft (www.kunnskapssenteret.no). Her konkluderes det med at HPV DNA-testing er mer sensitiv, men mindre spesifikk enn cytologi både ved primær-og sekundærscreening. Det finnes en rekke ulike tester for påvisning av HPV-in.feksjon brukt i forskning, men få er standardisert og kom.mersielt tilgjengelige, og dermed lite egnet for screening og diagnostikk. Det foreligger ingen nasjonale eller interna.sjonale randomiserte, populasjonsbaserte studier som sammenlikner de predik ti ve verdiene av de ulike kommer.sielle HPV testene i screening. Det er derfor ennå ikke av.klart hvilken HPV test som er best egnet for screening og diagnostikk. På Ahus pågår det fortiden en fem-årig pro.spektiv studie som er finansiert av Helse-Øst. Den gjøres i samarbeid med Kreftregisteret, og evaluerer HPV DNA og RNA baserte molekylære tester: 1) hos kvinner over 30 år med normal cytologi, 2) hos kvinner med uegnet, uavklart og lavgradig cytologi og 3) i kontrollopplegg etter konise. nng. En offensiv markedsføring av HPV DNA og RNA tester i Norge, førte langt på vei til «vill-screening» for et par år siden. Basert på litteraturgjennomgang og data fra Kreftre.gisteret, anbefalte Rådgivningsgruppen for Masseundersø.kelsen mot livmorhalskreft en prøveperiode med HPV-tes.ting ved uegnet, uavklart (ASC-US) og lavgradig (LSIL) cytologi hos kvinner i aldersgruppen 25-69 år. Anbefaling.ene baserte seg på en rapport fra IARC/WHO i 2004, som konkluderte med at det er evidens for å ta i bruk HPV DNA-testing som sekundærscreeening (8). Derfor ble det 01.07.2005 satt igang en treårig prøveperiode med HPV.testing som sekundærscreening. I Kvalitetsmanualen for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft (www.kreftre.gisteret.no) er retningslinjene beskrevet og kontrolloppleg.get skissert (se figur 3 på side 34). Det frarådes å HPV teste kvinner 25 år for disse har den høyeste forekomst av HPV infeksjoner som elimineres uten at det utvikles behand.lingstrengende celleforandringer. Det er heller ikke indika.sjon for HPV testing ved kondylomer så lenge det ikke er positiv cytologi. Pasientene må informeres om at det ikke kan utvikles kreft i kondylomer. De er ufarlige, men kari være plagsomme og av og til behandlingsresistente. I prøve.perioden er det anbefalt å bruke standardiserte og validerte tester, og det er overlatt til de aktuelle fagmiljøene å defi- UTPOSTEN NR.4 • 2007 TESTING OG VAKSINERING FOR HPV il nere hvilke tester som fyller disse kravene. Legene må hen.vende seg til sitt lokale patologilaboratorium for å få infor.masjon om prøvetaking, utstyr og forsendelse. Helse-og omsorgsdepartementet vedtok samtidig en for.skriftsendring som regulerer bruk av HPV-testing i Norge. Det gies ikke refusjon for HPV testing som gjøres utenom de anbefalte retningslinjene (fig 3). All HPV testing er mel.depliktig og registereres i Kreftregisterets HPV register fra 2005. Når prøveperioden er over vil derfor Kreftregisteret ha et bedre grunnlag for å evaluere nytteverdien av HPV.testing som sekundærscreening I Norge, før endelige ret.ningslinjer vil bli gitt. HPV vaksinasjon Det forskes både på terapeutiske og forebyggende HPV vak.siner. Det er foreløpig utviklet to effektive forebyggende HPV vaksiner. Den ene av disse fikk markedsføringstillatelse i Norge i desember 2006 og heter Gardasil «Sanofi Pasteur MSD». Den andre vaksinen som heter Cervarix «GlaxoS.mithKline», forventes å få markedsføringstillatelse i Europa i løpet av 2007. Begge vaksinene er typespesifikke. De har vist god bekyttelse mot HPV 16 og 18 som er de hyppigst fore.kommende genotypene, og forårsaker ca 70 prosent av cervix.carcinomer på verdensbasis. Gardasil retter seg i tillegg mot HPV 6 og 11 som forårsaker ca. 90 prosent av kondylomene. HPV-vaksinene er produsert med molekylærbiologisk fremstillingsteknikk. Ved vaksinasjon setter kroppens im.munforsvar i gang produksjon av spesifikke antistoffer. Vaksinene inneholder verken levende eller svekkede virus, og kan derfor ikke påføre de vaksinerte en HPV infeksjon. Vaksinen inneholder heller ikke sporstoffer fra egg og kyl.ling som er vanlig i mange andre vaksiner. I de kontrollerte kliniske studiene som er gjennomført er det foreløpig ikke rapportert alvorlige bivirkninger eller varige hendelser som kan tilskrives vaksinene. Immunresponsen er mye høyere enn etter en naturlig HPV infeksjon. Personer som inngår i de kliniske studiene er foreløpig fulgt opp i opptil 60 måne.der. Den vaksinen som er kommersielt tilgjengelig idag skal gies intramuskulært som tre separate doser; den andre etter to måneder og den tredje etter seks måneder. Det ser ut som immunresponsen på vaksinene holder seg bra, men det er for tidlig å si om vaksinen vil ha livslang effekt eller om det vil være behov for boosterdoser. Det er ikke påvist noen terapeutisk effekt av HPV vaksi.nene. Fordi observasjonstiden er for kort, er det ennå ikke registrert noen effekt på forekomst av livmorhalskreft eller andre HPV assosierte kreftformer. De kontrollerte kliniske studiene har vist at begge vaksinene er 100 prosent effektive mot utvikling av alvorlig celleforandringer i livmorhalsen (CIN 2/3 og ACIS) som er forårsaket av HPV 16 eller 18. Den ene vaksinen som også beskytter mot HPV 6 og 11, har vist 99 prosent effekt mot utvikling av kondylomer. Det er forventet at de nåværende HPV-vaksinene om noen år vil bli erstattet av en ny generasjon vaksiner, og disse vil kunne beskytte mot en større andel av cervixcarcinomene. En ekspertgruppe oppnevnt av Nasjonalt folkehelseinsti.tutt har nylig publisert en rapport om bruk av HPV vaksine i Norge (www.fhi.no). For å oppnå full effekt må HPV vaksinen settes før seksuell debut. Seksualvaneundersø.kelser i Norge har vist at median alder for seksuell debut er 16 år. Ekspertgruppen har derfor anbefalt at HPV vaksine implementeres i barnevakssinasjonsprogrammet for jenter i aldersgruppen 11-12 år, og at også jenter i aldersgruppen 12-16 år bør tilbyes vaksine. Vaksinasjon av kvinner i alders- FIGUR 2B. Biopsier fra cervix med forstadium (ACIS) og adenocarcinom. FOTO A.K.UE Adenocarcinoma in situ (ACIS) Adenocarcinom UTPOSTEN NR . 4 • 2007 li Uegnet, uavklart Cytologiog lavgradig HPV-test cytologi 6 måneder FIG. 3. Kontrolloppleggfor HPV testing av kvinner i aldersgruppen 25-69 år som får påvist uegnet, uavklart eller lavgradig cytologi. Cytologi uegnet/normal Cytologihøyrisiko H PV negativ om 3 år Cytologi lavgradig/uavklar høyrisiko HPV negativ CIN2/3 >behandling I Normal/CIN 1 -HPV 6 måneder Cytologisk høygradig - HPV-test utgår Cytologi lavgradig/uavklar 1-----. høyrisiko HPV positiv HøyrisikoHPV positiv Cytologi uegnet/normal HPV test høyrisiko HPV positiv 6 måneder HøyrisikoHPV negativ gruppen 16-26 år kan være aktuelt på individuell indikasjon; Referanser I. zur HH, MeinhofW, Scheiber W, Bornkamm GW. Attempts dette må avklares i samtale mellom den enkelte kvinne og to detect virus-secific DNA in human tumors. I. Nucleic acid hennes lege. Siden vaksinen bare beskytter mot ca. 70 prosent hybridizations with complementary RNA of human wart vi. av de kreftfremkallende HPV typene er det viktig at de vak.rus. International Journal of Cancer I 974;13:650-6. sinerte kvinnene fortsatt følger screeningprogrammet. På det 2. zur Hausen H. Condylomata Acuminata and Human Genital nåværende tidspunkt foreligger det ikke tilstrekkelig doku.Cancer. Cancer Research l976;36:794. 3. Cuzick J, Mayrand MH, Ronco G, Snijders P, Wardle J. Chap. I mentasjon til å anbefale generell vaksinasjon av gutter. Be. ter 10: New dimensions in cervical cancer screening. Vaccine I skyttelseseffekt er ikke undersøkt hos menn og kvinnere> 26 2006;24 Suppl 3:S90-S97. år. Folkehelseinstituttet har sluttet seg til disse anbefalingene, 4. Lie AK. Humant papillomavirus som arsak til kreftutvikling. og nå blir det opp til våre politikere og myndigheter å be.[Human papillomavirus as a risk factor in carcinogenesis]. Tidsskr.Nor.Laegeforen. 2000;120:2771-6. stemme om HPV vaksine skal implemeteres i barnevaksina. 5. Lie AK, Bjorge T, Helland A, Hagen B, Skjeldestad FE, Hag. sjonsprogrammet, og om dette vil være kostnadseffektivt i mar Bet al. Kan testing og vaksinering for humant papilloma.Norge. For å kunne kartlegge virkningen av HPV-vaksina.virus forebygge livmorhalskreft? [Can human papillomavirus sjon på befolkningsnivå, er det av avgjørende betydning at testing and vaccination prevent cervical cancer?]. Tidsskr.Nor.Laegeforen. 200 I; 121 :2947-51. det blir rapporteringsplikt for HPV vaksine til det nasjonale 6. Bosch FX, de Sanjose S. Chapter I: Human papillomavirus and vaksinasjonsregisteret, SYSV AK. cervical cancer -burden and assessment of causality. ].Natt.Cancer lnst.Monogr 2003;3-13. Konklusjon 7. Munoz N, Castellsague X, de Gonzalez AB, Gissmann L. I regi av Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft pågår det Chapter I: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006;24S3:S 1-S I 0. en prøveperiode med HPV testing som sekundærscreening 8. International Agency for Research on Cancer (IARC). Hand. hos kvinner i aldersgruppen 25-69 år som får påvist uegnet, book of Cancer Prevention. Volum 10. Cervix Cancer Scree.uavklart eller lavgradig cytologi. Resultat av HPV testingen ning. IARC Press, Lyon 2005. er meldepliktig, og Kreftregisteret vil evaluere resultatene 9. Woodman CB, Collins Sl, Young LS. The natura! history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat.Rev.Cancer før endelige retningslinjer for HPV testing vil bli gitt. I hen. 2007;7:l l-22. hold til internasjonale anbefalinger frarådes foreløpig HPV 10. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dill. som primærscreening. Legene oppfordres til å følge de na.ner J. Chapter 9: Clinical applications ofHPV testing: A sum.sjonale retningslinjene. Det gies ikke refusjon for HPV tes.mary of meta-analyses. Vaccine 2006;24 Suppl 3:S78-S89. 11. Koliopoulos G, Arbyn M, Martin-Hirsch P, Kyrgiou M, Pren. ti.g som taes utenom de anbefalte retningslinjene. diville W, Paraskevaidis E. Diagnostic accuracy of human pa. pillomavirus testing in primary cervical screening: a systematic HPV vaksinen som til nå har markedsføringstillatelse 1 review and meta-analysis of non-randomized studies. Gyne.Norge beskytter ikke mot alle HPV typene som kan gi liv.col. Oncol. 2007; I 04:232-46. 12. Davies P, Arbyn M, Dillner J, Kitchener HC, Meijer CJ, Ronco morhalskreft. Derfor må screeningprogrammet mot liv. G et al. A report on the current status of European research on morhalskreft opprettholdes. Siden vaksinene bare er gitt til the use of human papillomavirus testing for prima ry cervical et begrenset antall personer og observasjonstiden er kort, er cancer screening. International Journal of Cancer langtidsstudier nødvendig for å følge effekt, varighet og 2006;118:791-6. eventuelle alvorlige bivirkniner av vaksinen. HPV vaksi. nen er forebyggende og bør derfor gies før seksuell debut. Evt. spørsmål og kommentarer kan rettes til: Det er ennå ikke avgjort om HPV vaksinasjon skal imple.kathlie@online.no menteres i barnevaksinasjonsprogrammet i Norge. UTPOSTEN NR.4 • 2007