Warfarins kliniske farmakologi.

Warfarins kliniske farmakologi. m .RFARINS kliniske farmakologi AV EVA MARIE JACOBSEN Bakgrunn/Historie På 1920-tallet døde mye storfe av en blødertilstand i nordlige USA og Canada. En kanadisk veterinær påviste en sammen.heng med gjæret steinkløver i foret. I 1941 publiserte en gruppe ved universitetet i Wisconsin resultater som viste at det giftige stoffet var dicoumarol. Senere ble flere coumarin.derivater syntetisert, deriblant warfarin. Navnet warfarin kommer av navnet på forskningsfondet som støttet dette arbeidet: Wisconsin Alumni Research Foundation 1 • Warfarin ble først kommersielt framstilt som rottegift, men senere utviklet som terapeutisk antikoagulant. Bruken av warfarin i behandlingen av pasienter økte kraftig etter at president Dwight D. Eisenhower i 1955 ble behandlet med warfarin etter et hjerteinfarkt'. Behandling med warfarin, effektiv, men vanskelig Effekten av warfarin er godt dokumentert, men behand.lingen er vanskelig og stiller store krav til både pasient og lege. Det er liten terapeutisk bredde: ved INR 1 ,8 øker FIG. I. ·' i FORENKLET OVERSIKT OVER K-VITAMIN AVHENGIGE FAKTORER. Koagulasjonen starter når tromboplastinltissue factor (TF) kommer i kontakt med blod og inngår i et kompleks med aktivert faktor VII (FVIIa). De K-vitamin avhengige koagulasjonsfaktorene.faktor li (protrombin)Jaktor VII.faktor IX og faktor X er sentrale enzymer i koagulasjonen. FVI!a-TF aktiverer faktor IX (F!Xa) og faktor X (FXa = aktivert faktor X). FXa spalter protrombin til trombin og trombin spalter så fibrinogen til fibrin. I tillegg er to av inhibitorene av koagulasjonen, protein C og protein S, også K-vitamin avhengige. FVl/a-TF / "-.. FX FIX-F/Xa-I proteinC FXa/ protrombin-tr1mbin fibrinogen-fibrin Eva Marie Jacobsen Cand.med. Oslo 1984 arbeidet ved med.avd. Telemark Sentralsjuke.hus, Hedmark Sentralsykehus.Ullevål sykehus, spesialist i Indremedisin 1995, forskningssti.pendiat Hematologisk forskningslab. Ullevål 1995-99, Kst overlege hematol.avd. Ullevål 1999-2000, Seksjonsoverlege hematol.polikl. Ullevål 2000 -d.d. risikoen for (re)trombose og ved INR > 3.0 øker faren for blødningskomplikasjoner. I tillegg er det store individuelle forskjeller på dose-respons forhold. Effekten av en gitt do.sering med warfarin er både avhengig av genetiske faktorer hos pasienten, ikke-genetiske faktorer som alder, kjønn, kroppsstørrelse, K-vitamin inntak, generell ernæringssta.tus og forhold i GI-traktus, og ikke minst interaksjoner med andre medikamenter, urtemedisin eller kosttilskudd som pasienten står på samtidig. K-vitaminav hengige koagulasj onsfaktorer De K-vitaminavhengige koagulasjonsfaktorene er faktor II (protrombin), VII, IX og X (figur I). Dessuten er også koagulasjonshemmerne protein C og protein S K-vitamin.avhengige. De K-vitaminavhengige faktorene syntetiseres i lever. Glutaminsyre i disse forstadiene må karboksyleres for å få ferdige, men fortsatt inaktive, koagulasjonsfakto.rer. Redusert vitamin K er en essensiell kofaktor for enzy.met som karboksylerer glutaminsyre (figur 2). De ferdig.dannete, men inaktive, koagulasjonsfaktorene utskilles til blodbanen. Koagulasjonen settes i gang hvis vevsfaktor/ tromboplastin kommer i kontakt med sirkulerende blod. Dette skjer ved karskade, ved ruptur av atherosklerotiske plaque eller ved inflammatoriske prosesser som kan på.virke karendotel eller enkelte hvite blodlegemer til å ut.trykke vevsfaktor. Det settes så i gang en kaskade hvor ko.agulasjonsfaktorene aktiveres etter tur inntil protrombin spaltes til trombin, som igjen spalter fibrinogen til fibrin (figur 1). UTPOSTEN NRe.5 • 2007 il WARFARINS KLINISKE FARMAKOLOGI Warfarin l VKORCl Forstadier til Fli, VII, IX, X, protein C og S FIGUR 2. VITAMIN K SYKLUS. Marevan hemmer enzymet Vitamin K epoxid reduktase (VKORCJ) som reduserer vitamin K og dermed er nødvendigfor å opprettholde evnen til å karboksylere forstadiene til de K-vitaminavhengige faktorene. Vitamin K syklus Warfarin er en K-vitamin hemmer. Vitamin K inngår i en syklus hvor det vekselvis blir redusert og oksydert (figur 2). Når forstadiene til de K-vitaminavhengige koagulasjons.faktorene blir karboksylert, blir samtidig vitamin K oksy.dert. Oksydert vitamin K blir så redusert igjen gjennom to påfølgende enzymreaksjoner, hvorav enzymet Vitamin K epoxid reductase, VKORCl, hemmes av warfarin. Dermed vil både K-vitamin syklus og karboksyleringen av de K.vitaminavhengige koagulasjonsfaktorene bremse opp. De siste årene har man så funnet at forskjellige haplotyper av genet for VKORCl vil medføre at de ferdige enzymvarian. tene vil ha forskjellig følsomhet for warfarin. Slike variasjoner kan forklare relativ warfarinresistens hos enkelte pasienter. Warfarins metabolisme Warfarin har nesten 100 prosent biotilgjengelighet. I blodet er warfarin for en stor del bundet til albumin. Bare den frie fraksjonen/ubundne delen er farmakologisk aktiv. Warfa.rin opptrer i to stereoisomerer: S-warfarin og R-warfarin. Konsentrasjonen av R-warfarin i blodet er høyere enn kon.sentrasjonen av S-warfarin, men S-warfarin gir en sterkere hemming av VKORCl. Begge isomerene metaboliseres i stor grad via Cytochrome P 450 enzymsystemer i lever, men ikke av de samme enzymene. S-warfarin metaboliseres ho.vedsaklig av CYP2C9, mens R-warfarin metaboliseres ho.vedsakelig av CYPlAl og CYP3A4. Polymorfismer i genet for CYP2C9 er vist å påvirke metaboliseringen av warfarin. Noen polymorfismer medfører nedsatt clearance av warfa.rin og pasienter med disse variantene vil trenge lavere ved.likeholdsdose av warfarin. Frekvensen av de forskjellige polymorfismene varierer også mellom etniske grupper. Kan gentesting gjøre Marevan-doseringen sikrere? Genotyping med bestemmelse av VKORCl haplotyper og CYP2C9 polymorfismer vil kunne forklare en del av den interindividuelle variasjonen i Marevan-behov. Det har derfor vært foreslått at pasienter bør gentestes før man star.ter opp med Marevan for en sikrere dosering. Problemet er at VKORCl haplotype og CYP2C9 genotype bare forekla.rer noe av den interindividuelle variasjonen i warfarin do.sering'. Andre faktorer som spiller en rolle for warfarin-do.sering er ikke-genetiske faktorer som kjønn, alder, kroppsstørrelse, inntak av K-vitamin, røyking og interak.sjoner med andre medikamenter. Doseringsalgoritmer ba.sert på genotype og enkelte ikke-genetiske faktorer har der.for blitt foreslått for å individualisere warfarin-doseringen og gi mere stabile INR-verdier'·'. For å bruke slike algorit.mer trenger man imidlertid resultatet av gentester som i beste fall vil være tilgjengelig flere dager etter første prøve.taking av pasienten, slik at den initiale warfarin-doseringen ofte vil måtte foregå uten hjelp av disse algoritmene. I til.legg skyldes en stor del av den individuelle variasjonen i warfarinbehovet ukjente faktorer, slik at warfarin-dosen uansett må justeres individuelt. Den kliniske nytten av slike algoritmer må derfor først bekreftes i prospektive, kliniske studier. Betydning av kostens innhold av K-vitamin Vitamin K opptas fra tarm, hovedsakelig som vitamin Kl (fyllokinon). Fyllokinon produseres særlig i grønne planter. Alle grønne grønnsaker som kålsorter, salat, spinat og lig.nende inneholder mye K-vitamin. I tillegg inngår det vari. erende mengder i belgfrukter, nøtter, vegetabilske oljer, smør og majones. Vitamin K-status og dermed effekten av warfarin vil derfor variere fra pasient til pasient. Etter inn-stilling på warfarin vil endring i K-vitamin status, dvs. en- dringer i kosten, kunne endre pasientens INR. Rådet til pa.sientene er derfor ikke at enkelte matvarer er «forbudt», tvert i mot finnes det data som viser at pasienter med ustabil INR har lavere K-vitamin inntak enn andre6, men at store variasjoner i kosten må unngås. Spesielt variasjoner som medfører store endringer i inntak av grønne grønn.saker, slik som slankekurer, overgang til vegetarmat eller perioder med mye «junk-food» (og tilsvarende lite grønn.saker) må pasienten advares mot. I preliminære studier har man derfor forsøkt lav-dose K-vitamintilskudd til pasien.ter for å oppnå mer stabile INR-verdier7 • 8 Også alkoholinntak vil kunne påvirke INR. Virkningsme.kanismene er flere -og til dels ikke avklart. Generelt vil et kortvarig, høyt forbruk kunne gi høy INR (obs. ferier, uten.landsreiser). Et langvarig høyt forbruk vil derimot gi en svakere effekt av warfarin og en lavere INR. Ett til to glass vin eller øl noen dager i uken vil antakelig bety lite. UTPOSTEN NR .5 • 2007 WARFARINS KLINISKE FARMAKOLOGI m HUSK: Regelmessig kosthold med variert grønnsakinn.tak. Alkohol tillates i mindre mengder. Bivirkninger av Marevan Den viktigste og farligste bivirkningen av warfarin er selvføl.gelig blødninger. En norsk studie viste 2,4 alvorlige blød.ninger pr. roo pasientår, hvorav halvparten var intrakranielle9 • Blødningsrisikoen øker med økende INR. God !NR-kontroll er derfor avgjørende for å redusere blødningsrisikoen. Pasi.enter som har ustabile og svingende JNR-verdier er mer blød.ningsutsatt. I tillegg må man vurdere mulige interaksjoner (se nedenfor), ikke minst med medikamenter som påvirker blød.ningstendens uten å øke INR. Noen pasientgrupper har økt risiko for blødning under warfarinbehandling. Dette gjelder kreftpasienter, gamle pasienter, demente pasienter eller pasi.enter med nedsatt compliance av annen årsak. Pasienter som har tidligere blødningsepisoder, med eller uten samtidig war.farinbehandling, vil ha økt risiko. Pasienter som misbruker alkohol har generelt økt blødningsrisiko. Data fra Statens Legemiddelverk viste størst risiko for blødninger i den første tiden etter oppstart av behandling'0• Man bør tilstrebe at pasientene får god informasjon om hvordan warfarin virker, hva som innvirker peå INR og for.holdsregler ved warfarinbruk. Dessuten bør det alltid tas stilling til hvor lenge warfarin skal kontinueres, vurdert ut fra nytte/risiko, -og man må følge opp med å seponere når tiden er inne for det! Andre bivirkninger av warfarin er heldigvis sjeldne. Diare kan forekomme. Hudreaksjoner sees en sjelden gang; de kan arte seg som eksemlignende utslett eller som en vaskulittlik.nende tilstand. J verste fall kan man se hudnekrose og da få dager etter oppstart av behandlingen. Risikoen skal være høyere hvis den initiale doseringen av warfarin er høy. Hud.nekrose opptrer spesielt hos pasienter med protein C mangel. Noen få pasienter kan oppleve et betydelig håravfall. Interaksjoner Et av hovedproblemene ved behandling med warfarin er interaksjoner, ikke bare med legemidler, men også mulighe.ten for interaksjoner med urtemedisin og kosttilskudd. En lang rekke av de vanligst brukte legemidlene vil kunne gi økt blødningsrisiko neår de brukes samtidig med warfarin"·'2• Det er et stort antall mekanismer som kan føre til en slik interak.sjon og man vet ikke alltid hvilke(n) mekanisme(r) som ligger til grunn for den observerte interaksjonen. Ofte vil en eventu.ell interaksjon føre til høyere eller lavere JNR-verdier og der.med kan man fange opp dette ved hyppigere JNR-kontroller og justering av Marevandosen. Noen medikamentgrupper vil imidlertid gi økt blødningsrisiko uten at JNR påvirkes, og samtidig bruk av disse medikamentene og warfarin vil kunne være ekstra risikofylte. Hovedregelen er at man alltid må sjekke opp potensialet for interaksjoner, både når man vurde.rer å legge til, endre dose eller seponere andre medikamenter hos en pasient som bruker Marevan. På samme måte må man vurdere faren for interaksjoner når pasienter med annen medikasjon skal starte opp med Marevan. Medikamenter som øker blødningsfaren via andre mekanis.mer enn ved å gi høyere INR, er spesielt vanskelige å kombi.nere med warfarin på en trygg måte. Disse skal derfor ikke kombineres med warfarin uten nøye vurdering av nytte-/ risikoforhold. Dette gjelder spesielt følgende grupper: -Platehemmere. Acetylsalisylsyre og andre platehemmere vil øke blødningsrisikoen uten at JNR påvirkes. Plate.hemmere skal bare kombineres med Marevan etter grun.dig vurdering av indikasjon og nytte-/risikoforhold. Pasi.enter som starter opp med Marevan må informeres om at de ikke skal bruke acetylsalisylholdige medikamenter som smertestillende/febernedsettende. -Non-steroida/ antiinflammatory drugs. Ikke-selektive NSAJDs øker blødningsrisikoen både ved å påvirke pla.tefunksjonen og ved potensielt å skade slimhinner i GJ.traktus. Selektive COX-Il hem mere ser ikke ut til å være tryggere enn de ikke-selektive, og NSAJDS må kun bru.kes etter grundig vurdering av risiko/alternativer. -Selektive serotonin reopptakshemmere. SSR[ øker blød.n ingsfaren først og fremst fordi de hemmer platefunksjo.nen. I tillegg kan de i varierende grad også medføre høy.ere JNR-verdier. De bør fortrinnsvis unngås hos pasienter som behandles med Marevan. Medikamenter som gir interaksjon via mekanismer som le.der til lavere eller høyere JNR, kan man eventuelt korrigere for ved hyppigere kontroll av INR og dosejustering ved opp.start, endring av dose eller seponering av Marevan. Noen av de viktigste medikamentgruppene er omtalt her, men kon.troller alltid interaksjonsopplysningene i Felleskatalogen ved endringer med medikament du ikke er helt sikker på. -Paracetamol. Paracetamol over 2 g/døgn eller mer enn 3-5 g/uke innvirker på effekten av warfarin og kan gi økt [NR. -Antiinfektiva. Bredspektrede antibiotika som erythromy.cin og ciprofloxacin kan hemme tarmfloraens produksjon av vitamin K2 og dermed medføre mindre K-vitamin opptak og økt effekt av warfarin (høyere I R). Enkelte antibiotika (dikloksacillin) kan gi lavere JNR. Jmidazol./triazolderivatene øker konsentrasjonen av warfarin (høyere J R). Tuberkulostatika kan også påvirke INR. -Statiner. Kan gi økning i INR nivået. -Antiepileptika. Både barbiturater og karbamazepin fører til lavere konsentrasjon av warfarin og dermed lavere UTPOSTE N NR .5 • 2007 WARFARINS KLI ISKE FARMAKOLOGI m R med behov for dosejustering. Fenytoin er rapportert både å kunne øke og senke konsentrasjonen av warfarin. -Hormoner. P-piller øker konsentrasjonen av noen av koa.gulasjonsfaktorene og kan derfor gi lavere INR. Thyroi.deapreparater kan gi høyere JNR. Glukagon gir også høy.ere JNR. Kosttilskudd og naturmedisin En rekke kosttilskudd og naturmidler/urtemedisiner har vært rapportert å kunne påvirke effekten av warfarin12-14_ -]ohannesurt brukes som et mildt antidepressivum. Det fore.ligger mange case reports om interaksjon mellom Johanne.surt og warfarin. Bruk av Johannesurt kan føre til lavere [NR-verdier, sannsynligvis pga. induksjon av CYP2C9 og CYP3A4 og dermed økt clearance av warfarin. -Ginseng brukes mot tretthet/slapphet og for å øke presta.sjonsevnen. Ginseng kan antakelig gi lavere JNR-verdier hos pasienter på warfarin. Mekanismen er ukjent, men ginseng bør ikke kombineres med warfarin. -RødrotsaLvie/Danshen påstås å bedre blodsirkulasjonen og bedre kardiovaskulære sykdommer. Publiserte case re.ports og dyrestudier tyder på økt effekt av warfarin og økt blødningsrisiko. -Dong quai, kinesisk kvann eller «kvinnens ginseng» an.befales først og fremst mot menstruasjonsforstyrrelser og menopausale plager. Dong quai er rapportert å kunne øke INR, bør ikke brukes av pasienter på warfarin. -Andre: Gingko, Q10, hvitløkskonsentrater og vitamin Ei store doser (>400 IE). Eventuell interaksjon med warfarin er ikke avklart. Disse naturmidlene kan muligens innvirke på INR.nivåer og/eller forstyrre blodplatefunksjonen, og man må være svært forsiktig med å kombinere dem med Marevan. Det er viktig å spørre pasientene om de tar kosttilskudd el.ler naturmidler. Undersøkelser tyder på at en høy andel av pasientene tar en eller annen form for tilskudd, men at dette ikke kommer fram hvis man ikke spør spesifikt etter det. Pasientene bør også informeres om at de ikke må starte med verken medikamenter, naturmidler eller kosttilskudd uten å konferere og informere behandlende lege. Graviditet og warfarin Warfarin går over placentabarrieren. Dette medfører blød.ningsfare for fosteret, spesielt under fødselen. Warfarin er dessuten teratogent. «Klassisk» warfarin embryopati er sjel.den. Den er karakterisert ved nasal hypoplasi og ved epifyse.forkalkninger. Risikoen for dette er begrenset til ekspone.ring for warfarin mellom 6. og 12. uke. Imidlertid opptrer CNS-patologi etter eksponering for warfarin senere i svang.erskapet. Det er også funnet høyere forekomst av spontana.borter og prematuritet/lav fødselsvekt etter warfarinbruk i svangerskapet'5• Kvinner som behandles med Marevan og planlegger svangerskap kan settes over på lavmolekylært he.parin før befruktning, men siden noen kvinner jo vil bruke lang tid på å bli gravide, kan det være et godt alternativ å fort.sette med warfarin inntil man har en positiv gravi-test. Kvinnen må da være instruert i å foreta gra vi-test så snart menstruasjonen uteblir. Mens warfarin er kontraindisert i svangerskapet, går warfarin ikke over i morsmelk, og kvinner som behandles med warfarin kan amme sine barn. Referanser I. McAlister V: Contra! of coagulation: a gift ofCanadian agri.culture. Clin lnvest Med 2006, 29: 373-377. 2. Sadler JE: Medicine: Kis for koagulation. Nature 2004, 427: 493-494. 3. Marsh S, McLeod HL: Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice. Hum Mol Genet 2006, 15 Spee No I :R89-93.: R89-R93. 4. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, Avery P, Monkhouse L, King BP et al.: The impact of CYP2C9 and VKORC I genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005, 106: 2329-2333. 5. Millican E, Jacobsen-Lenzini PA, Milligan PE, Grosso L, Eby C, Deych E et al.: Genetic-based dosing in orthopaedic pati.ents beginning warfarin therapy. Blood 2007. 6. Sconce E, Khan T, Mason J, Noble F, Wynne H, Kamali F: Patients with unstable contra! have a poorer dietary intake of vitamin K compared to patients with stable contra! of antico.agulation. Thromb Haemost 2005, 93: 872-875. 7. Sconce E, Avery P, Wynne H, Kama li F: Vitamin K supple.mentation can improve stability of anticoagulation for pati.ents with unexplained variability in response to warfarin. Blood 2007, I 09: 2419-2423. 8. Ford SK, Misita CP, Shilliday BB, Malone RM, Moore CG, Moll S: Prospective study of supplementa! vitamin K therapy in patients on oral anticoagulants with unstable international normalized ratios./ Thromb Thrombolysis 2007, .. 9. Bratland B: [Warfarin treatment in a general practice]. Tidsskr Nor Laegeforen 2006, 126: I 62-165. 10. Breen AB, Vaskinn TE, Reikvam A, Skovlund E, Lislevand H, Madsen S: [Warfarin treatment and bleeding]. Tidsskr Nor Laegeforen 2003, 123: 1835-1837. 11. Wittkowsky AK: Warfarin and other coumarin derivatives: pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interactions. Semin Vase Med 2003, 3: 221-230. 12. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JO, Crowther Met al.: Systema tie overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005, 165: 1095-1 106. 13. Chavez ML, Jordan MA, Chavez Pl: Evidence-based drug .herbal interactions. Life Sei 2006, 78: 2146-2157. 14. Hu Z, Yang X, Ho PC, Chan SY, Heng PW, Chan E et al.: Herb-drug interactions: a literature review. Drugs 2005, 65: 1239-1282. 15. Schaefer C, Hannemann D, Meister R, Elefant E, Paulus W, Via! Tet al.: Vitamin K antagonists and pregnancy outcome. A multi-centre prospective study. Thromb Haemost 2006, 95: 949-957. Evt. spørsmål og kommentarer kan rettes til: e.m .jacobsen@medisin.uio.no UTPOSTEN NR.5 • 2007