Antibiotika til gravide – farer og feller.

Antibiotika til gravide – farer og feller.  m Tl OTIKA til G AVi DE-Jarer og/eller AV EDEL HOLENE OG TOM SUNDAR Kliniske studier avdekker potensielt foster. skadelige effekter ved bruk av erytromycin i første trimester. Fremfor alt øker risikoen for hjerte-kar-misdannelser. Erytromycin er derfor ikke lenger et alternativ ved behandling av vanlige infeksjoner i første del av svangerskapet, fremgår det av en terapianbefaling fra Statens legemiddelverk. En ekspertgruppe oppnevnt av Statens legemiddelverk har nylig publisert terapianbefalingen Bruk av antibiotika under graviditet (I). Anbefalingen tar utgangspunkt i data fra Sve.rige som viser økt forekomst av hjertemisdannelser relatert til bruk av erytromycin i svangerskapet (2). Utposten gjen.gir et utdrag av terapianbefalingen sammen med en over.siktstabell over hvilke antibiotika som er aktuelle ved be.handling av gravide. Den fullstendige terapianbefalingen kan leses på Legemiddelverkets nettsider: Gå til www.lege.middelverket.no (terapianbefalinger). Makrolider og misdannelser Det svenske fødselsregisteret samler systematisk inn data om legemiddelbruk under svangerskapet. Dataene kan bl.a. sammenholdes med utfallet av graviditeten. I 2005 fant Kallen og medarbeidere at barn født av kvinner som brukte erytromycin i første trimester, hadde høyere forekomst av hjerte-kar-misdannelser enn barn født av kvinner som hadde brukt fenoksymetylpenicillin mot samme type infek.sjon (2). Studien sammenliknet antall påviste hjertemisdan.nelser med antall estimerte misdannelser i perioden 1995.2002. Hos 1844 mødre som hadde brukt erytromycin tidlig Edel Holene Edel Holene har ledet arbeidet med terapianbefalingen «Bruk av antibiotika under graviditet». Holene er seniorrådgiver ved Avdeling for legemiddelbruk, Statens legemiddelverk. Hun er veterinær med doktorgrad innen toksikologi. Tom Sundar har vært med i arbeidsgruppen som har forfattet terapianbefalingen. Han er allmennlege ved Skårer legesenter i Lørenskog. I perioden 2005-07 var han seniorrådgiver i Statens legemiddelverk. Statens legemiddelverk oppnevnte i 2007 en ekspert.gruppe for anbefalinger om bruk av antibiotika ved vanlige infeksjoner hos gravide. Foruten artikkelforfatterne medvirket: • Jan Erik Berdal, overlege ved Akershus universitetssykehus • Johan N. Bruun, prof. ved Ullevål universitetssykehus • Knut T. Hardnes, overlege ved Haukeland universitetssykehus • E. Arne Høiby, overlege ved Nasjonalt folkehelseinstitutt • Kjetil K. Melby, prof. ved Ullevål universitetssykehus • Tore Midtvedt, prof. ved Laboratorium for mikrobiell ekologi, Stockholm • Babill Stray-Pedersen, prof. ved Rikshospitalet • Bjørg Viggen, overlege ved St. Olavs Hospital i svangerskapet, var det 31 barn med misdannelser mot for.ventet 17. Hos 9110 mødre som hadde brukt penicillin V, var det 84 barn med misdannelser mot forventet 85. Menneskets hjerte utvikles i svangerskapsuke 5-9. Generelt er det en risiko for at ett av hundre barn fødes med hjerte.kar-misdannelser av ukjent etiologi. Tallene fra Sverige viser at dersom moren bruker erytromycin i første trimester, dobles denne risikoen. Årsaken er trolig at erytromycin og andre makrolider blokkerer en spesifikk kaliumkanal i hjertet, hERG (human ether a-go-go related geneJ-kanalen, og derved forårsaker hjerterytmeforstyrrelser. En normal hERG-strøm er avgjørende for fosterets hjerterytme hos de fleste pattedyr. Dyredata har vist at hemming av denne ionestrømrnen i første tri mester kan medføre en rekke mis.dannelser. I prinsippet kan man ikke utelukke at hERG- UTPOSTEN NR .I • 2008 il A TIBIOTIKA TIL GRAV[DE Unngå makrolider ,første trimester. Spør kvinner om de er gravide førforskrivning. blokkering kan gi uheldige effekter på hjertet også i senere Legemidler og graviditet stadier av svangerskapet, men dette er foreløpig ikke doku- Av etiske årsaker blir ikke gravide kvinner inkludert i mentert. kliniske studier ved utprøving av nye legemidler. Ved god. kjenning av nye legemidler har EU foreslått standardtek- Det foreligger ikke kliniske data med tilsva. ster i preparatomtalen (punkt 4.6: Graviditet og amming). rende styrke for de øvrige makrolidene - Tekstene bygger på dyrestudier, farmakologiske studier og som alle er hERG-blokkere. I midler. tilgjengelige epidemiologiske studier med virkestoffet. tid er blokkeringsevnen stort sett For eldre legemidler er informasjonen om sikkerhet ved len samme for alle makroli ler legemiddelbruk under svangerskapet i hovedsak basert på (3), med klaritromycin som lang tids erfaring. Kliniske sikkerhetsdata må komme fra den mest potente. I første epidemiologiske studier. Vanligvis er slike studier retro- trimester anbefaler man spek ti ve, med en rekke usikkerhetsfaktorer. For å si noe således forsiktighet sikkert om resultatene fra slike studier, må bl.a. et tilstrek. ved bruk av rna. kelig antall gravide ha brukt legemidlet, sykdom som sådan krolider generelt. må ikkeha forårsaket fosterskaden, og skaden skal være forbundet med den utviklingsmessige perioden i svanger. skapet da legemidlet ble brukt. Hvor stor populasjon som må undersøkes, avhenger av hvor vanlig legemidlet blir brukt samt legemidlets skadelige po.tens og forekomsten av misdannelsen. For eksempel var ta- UTPOSTEN NR.l • 2008 ANTIBIOTIKA TIL GRAVIDE ri lidomid -som i 1960-årene ble benyttet av gravide kvinner mot kvalme -relativt vanlig i bruk (ca to prosent av alle gra. vide). Det teratogene potensialet for talidomid er høyt (opp til 50 prosent av fostrene som ble eksponert, fikk misdan.nelser) og prevalensen av de karakteristiske lem-misdan.nelsene er lav (4). For et slikt legemiddel er det tilstrekkelig å overvåke rooo fødsler for å stadfeste et teratogent poten.sial. Til sammenlikning viser beregninger at for et relativt potent teratogent legemiddel som brukes sjeldent (mindre enn o,r prosent av alle gravide), må flere enn en million føds.ler overvåkes for å identifisere sammenhengen med misdan.nelser som opptrer med en prevalens på 0,001. For mange le.gemidler -inkludert de antibakterielle -er det derfor ikke gjort store, systematiske undersøkelser av hvorvidt bruk under graviditet kan påvirke utfallet av graviditeten. Meldingsrutiner i Norge Erytromycin og penicillin blir mye brukt under svangerska.pet. Derfor har studien til Kallen og medarbeidere tilstrek.kelig styrke til å detektere en økning i risikoen for misdan.nelser. I en annen studie som inkluderte bare 15 kvinner, så man på utfallet av azitromycin brukt under svangerska.pet (5). Forfatterne selv påpekte at antall kvinner burde ha vært minst 800 for å avdekke en risikoøkning for vanlige misdannelser, og flere tusen for sjeldne misdannelser. Fødselsregisteret i Norge, Medisinsk fødselsregister (MFR), er basert på meldeplikt og innehar data om alle fødsler i Norge fra 1967. På meldeskjemaet som ble tatt i bruk i 1967, var det imidlertid ikke lagt opp til en systematisk registre.ring av legemiddelbruk under svangerskapet (6). I 1998 ble meldeskjemaet revidert til å inkludere bruk av legemidler under svangerskap, røyking hos mor før og under svanger.skapet, mors bruk av multivitaminer og folat før og under svangerskapet, samt mors yrke. Farmakokinetikk under svangerskapet En rekke fysiologiske forhold endrer seg i løpet av gravi.diteten. Redusert gastrointestinal motilitet kan medføre økt opptak av legemidler fra tarmen. Plasma-og ekstracellu.lærvæskevolumet øker imidlertid sammen med nyreutskil.lelsen. Samlet sett fører disse endringene ofte til en lavere plasmakonsentrasjon av legemidler hos gravide enn hos ikke-gravide. Spesielt for antibiotika som utskilles gjennom nyrene, kan det ha betydning for effekten. Rent praktisk kan man ved å fordele døgndosen på flere do.seringer, forlenge den tiden plasmakonsentrasjonen over.stiger den laveste konsentrasjon (MIC, minimal inhibitory concentration) som er nødvendig for å hemme bakterie.vekst. I enkelte tilfeller, som ved alvorlige infeksjoner og in.feksjoner med mindre følsomme bakterier, kan det for antibiotika med en høy grad av nyreutskillelse -for eksem. pel fenoksymetylpenicillin og amoksicillin -være behov for høyere dose til gravide. På den annen side vet vi at de fleste legemidler passerer pla.centa, og at fosteret selv har liten evne til å nedbryte og ut.skille legemidler. Enzymsystemene i den føtale leveren er umodne og nyrefunksjonen er beskjeden. Det som fosteret faktisk skiller ut gjennom nyrene, kommer ut i fostervan.net som fosteret svelger. Således sirkulerer vannløslige stof.fer mellom foster og fostervann inntil de transporteres til.bake over placenta, og blir metabolisert og utskilt via moren. Ved bruk av legemidler hos gravide bør man generelt være oppmerksom på legemidler med lang halveringstid. Azi.tromycin har for eksempel en plasmahalveringstid på to til fire dager, og konsentrasjonen av azitromycin i vev (intra.cellulært) er opptil 50 ganger den i plasma. Det innebærer at en enkelt dose azitromycin tatt i første svangerskapsmåned kan medføre føra! eksponering under organogenesen. For spesifikke terapeutiske råd ved ulike typer infeksjoner hos gravide, bes leserne se på selve terapianbefalingen på Legemiddelverkets nettsider (1). Tabellen på neste side gir en saummarisk oversikt over aktuelle antibiotika ved be.handling av gravide. Referanser I.Bruk av antibiotika under graviditet -terapianbefaling. Statens legemiddelverk, 2007. (www.legerniddelverket.no/ templates/lnterPage __ 63088.aspx) 2.Kallen BA, Otterblad-Olaussen P, Danielsson B. Is erythromy.cin therapy teratogenic in humans' Reprod Toxicol 2005; 20: 209-14. 3. Volberg WA, Koci BJ, Su W, et al. Blockade oef human cardiac potassium channel human ether-ago-go-related gene (HERG) by rnacrolide antibiotics. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302 (1): 320-7. 4.Khoury MJ, Holtzman A. On the ability ofebirth defects monitoring to detect new teratogens. Am J Epidemiol 1987; 126 (1):136-43. 5.Sarkar M, Woodland C, Koren G, Einarson ARN. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithrornycin. BMC Pregnancy and Childbirth 2006, 6:18. 6. Daltveit A K, Irgens LM. Epidemiologisk forskning med ut.gangspunkt i Medisinsk fødselsregister. Norsk Epidemiologi 2004; 14 (1): 47-52. Evt. spørsmål og kommentarer kan rettes til: tosu03@yahoo.no UTPeOSTEN NR.Ie• 2008 Antibakterielle midler under graviditet Tabellen viser hvilke antibakterielle midler som er aktu.risiko -spesielt i første tri mester. Generelt bør man elle ved legemiddelbehandling under svangerskapet. spørre kvinner i fertil alder om de er gravide eller Legen må overveie forventet nytte mot mulig teratogen planlegger å bli gravid. + : kan bruke (+) : kan brukes med forsiktighet i spesielle tilfeller (-) : usikkerhet foreligge · : bør ikke brukes Po-per oralt (feks tablett, kapsel, mikstur) par-parenteralt (annen administrasjonsform enn via munn) 1 Brukes bare ved alvorlige infeksjoner der hensynet til moren veier tyngre enn risikoen for fosterskade. Slik bruk er en spesialist/sykehusoppgave 2 Står ikke oppført i Felleskatalogen per oktober 2007. Søk for preparatomtale via virkestoff på Legemiddelverket hjemmeside (www.legemiddelverket.no). 3 Det transplacentalt karsinogene potensialet til metronidazol blir kanskje aldri helt klarlagt: Kreft hos barn er sjelden, og både hos eldre barn og voksne er det vanskelig å påvise sammenhengen mellom bruk av et legemiddel og kreft pga forstyrrende miljøfaktorer (Briggs GG, Freeman RK. and Yaffe SJ, 2005). 4 I preparatomtalene til alle tetracykliner anbefales de ikke brukt under graviditet. Epidemiologiske studier hos gravide som hadde brukt tetracyklin i 1. tri mester, viser en mulig økning av mindre misdannelser (inguinal.brokk og hypospadi). Andre studier med doksycyklin har ikke vist tilsvarende økning av misdannelser (Briggs GG, Freeman RK, and Yaffe SJ, 2005). -Denne ekspertanbefalingen bygger på nytterisikoavveining basert på tilgjengelig kunnskap. Doksycyklin er foreslått brukt med forsiktighet i spesielle tilfeller. ANTIBIOTIKA TIL GRAVIDE ri Nye retningslinjer for antibiotika ASP Antibiotikasenteret i allmennpraksis og sykehjem I for primærmedisin AV KNUT EIRIK ELIASSEN,fastlegevikar ved Nordstrand legesenter i Oslo og sekretærfor revisjon av antibiotikaveilederen Høsten 2008 vil en ny antibiotikaveileder bli distribuert til landets allmennleger, sykehjem, medisinstudenter samt til utenlandske leger som får norsk lisens. Nytt i denne utgaven er kapitlene om sykehjemsmedisin, antibiotika til ammende og gravide, utvikling av antibioti. ka resistens, «vent-og-se»-resept samt MRSA. I tillegg vil te. rapianbefalingene i den nye veilederen være evidensgradert. Veilederen vil foreligge i papirutgave og elektronisk ver.sjon. Terapianbefalingene samordnes med innholdet i NEL og andre informasjonskilder til allmennleger. Målet er å innarbeide innholdet i undervisningen av medisinstu.denter og utenlandsmedisinere, i emnekursene for videre.og etterutdanning av allmennleger samt i smågruppeun. dervisning. Samarbeidsprosjekt Den første nasjonale antibiotikaveilederen for allmennprak.sis ble utgitt i 1999. Veilederen ble laget av overlege Dag Be.rild ved Aker Universitetssykehus i samarbeid med all.mennleger og sykehusleger. Arbeidet ble igangsatt på bakgrunn av Plan for motvii"kning av antibioteikaresistens som kom samme år. Inkludert i denne planen var opprettelsen av Antibiotikasenteret for primæ1medisin (ASP). Senteret ble stiftet høsten 2006, og er resultatet av et samarbeid mellom landets fire medisinske fakulteter. ASP administreres fra Seksjon for allmennmedisin ved Universitet i Oslo. I ut. kastet til ny tiltaksplan for smittevern og motvirkning av antibiotikaresistens fra 2007hoo8, foreslår Helse-og om- sorgs-departementet at ASP skal bli permanent nasjonalt kompetansesenter for bruk av antibiotika i primærmedisi. nen, og stimulere og samordne forskning innen området. På oppdrag fra Sosial-og helsedirektoratet arbeider ASP med å revidere antibiotikaveilederen fra 1999. Siden våren 2007 har ca 30 leger og farmasøyter vært engasjert i arbeidet. På samme måte som sist samarbeider allmennleger og syke.husspesialister om hvert enkelt kapittel. Man har observert økende antibiotikaresistens blant mikro.ber, også i Norge. Selv om vi ligger blant de beste i verden, er det viktig med tiltak for å holde oss der. En særlig utfor.dring er pågangen av nye bredspektrede legemidler som i for stor grad brukes i allmennpraksis, samt at mange norske leger utdannes i utlandet. Mange utenlandske leger som ar.beider i Norge har en annen oppfatning av hva som er rik.tig antibiotikabruk. Økt reiseaktivitet og tilflytting gjør også at de store resistensproblemene man opplever andre steder, med blant annet MRSA, resistent tuberkulose og gonorre angår oss alle. Les mer om ASP og antibiotikaveilederen på www.antibiotikasenteret.no Utlysningstekst AFU stipend 2. halvår 2008 Det kan søkes om stipend for 1 til 6 måneder for allmennpraktikere som ønsker å gjennomføre et forskningsprosjekt og / eller medvirke til et under.visningsopplegg i allmennmedisin eller samfunnsmedisin. De oppgaver en ønsker å søke stipend for å gjennomføre, må ha en klar tilknytning til pro.blemer innen primærhelsetjenesten. Kvinner oppfordres spesielt til å søke. Stipendiatene forventes å være tilknyttet ett av de allmennmedisinske/ samfunnsmedisinske instituttene i deler av stipendperioden. Det er rede.gjort for lønnsvilkårene i statuttene for stipendet. Hvis kvoten ikke fylles av søkere som arbeider i primærhelsetjenesten, kan også andre leger eller an.net helsepersonell med interesse for eller tilknytning til primærhelsetjenes.ten komme i betraktning. Vi minner om at forskning i allmennmedisin kan telle i etterutdanningen, jfr. spesialistreglene. Stipendiater vil bli invitert til å framføre sin prosjekt på forskningsdagen på Primærmedisinsk uke/Nidaroskongressen. Allmennmedisinsk forskningsutvalg foretar tildeling av stipendmidler etter innstilling fra de respektive institutter. Det er utarbeidet et søknadsskjema og veiledning for aktuelle søkere som kan lastes ned på www.legeforeningen.no1?id=12573 (link i høyre marg), eller fås tilsendt ved å kontakte sekretariatet. Ved behov for nær- UTPOSTEN NR.I • 2008 mere informasjon, ta kontakt med sekretariatet eller et av de allmennmed.isinske instituttene. Det er også mulig å søke om tildeling av inntil 3 månedsverk fra Nasjonalt kompetansesenter for legevaktmedisin. Prosjekt som det søkes om støtte til fra disse midlene må ligge innenfor det legevaktmedisinske feltet. Det må også her være etablert et veilederforhold med kandidaten, og prosjektet skal formelt utgå fra Legevaktsenteret, men kan ha andre adresser. For nærmere informasjon om disse midlene, ta kontakt med professor Steinar Hunskår ved Universitetet i Bergen. Samme søknadsskjema som nevnt ovenfor bes benyttet. Søknader med kortfattede prosjektbeskrivelser sendes Allmennmedisinsk forskningsutvalg ved sekretariat innen 15. mars 2008: Allmennmedisinsk forskningsutvalg v/ Tove Rutle Sjøbergvn. 32, 2050 Jessheim TLF: 63 97 32 22. FAX: 63 97 16 25 E-POST: rmrtove@online.no Søknader som er poststemplet etter søknadsfristen blir ikke tatt i betrakt.ning.