Nevrobiologisk forståelse av rusmiddelproblemer.

Nevrobiologisk forståelse av rusmiddelproblemer. ri Nevrobiologisk forståelse av kan gi også en medisinsk ramme for forståelsen av rusmiddel AV JØRGEN G. BRAMNESS I eldre tider omtalte man de fysiske komponentene av rusmiddelavhengighet (toleranse og abstinens) som den vir.kelige avhengigheten, mens det andre var «bare psyko.logi». Som om endret tro eller vilje kunne løse problemet. Nyere forståelse av rusmiddelavhengighet peker imidlertid på at den psykologiske delen av avhengighet kan være den vanskeligste å behandle. Det er nok noe forenklet å prøve å forstå rusmiddelavhengighet som enten et fysisk eller psy.kisk fenomen. Andre synsvinkler må brukes for å forstå og behandle rusmiddelavhengighet. Rusmiddelavhengighet må forstås innen en biopsykososial modell, der alle de tre vinklingene er like viktig. Moderne nevrobiologisk forstå.else av rusmiddelproblemer kan være med på å gi oss en medisinsk/biologisk forståelse av «den psykologiske biten» av rusmiddelavhengighet. Hjernens belønningssystem Utviklingen av rusmiddelavhengighet omhandler proses.sen fra kontrollert, sosial bruk av et rusmiddel til ukontrol.lert eller kompulsivt bruk. Som leger og allmennpraktikere FIGUR r. Hjernens belønnings-og motivasjonssystem består i en meget forenklet framstilling bl.a. av mesolimbiske dopaminerge nevroner som strekker seg fra det ventrale tegmentale område (VT A) i den forlengede marg mot nucleus accumbens (N Ac) og videre mot prefrontal cortex. Nucleus accumbens Frontale cortex Professor Jørgen G. Bramness er forsknings.direktør ved Senter for rus og avhengighets.forskning ved Universitetet i Oslo og innehar en deltidsstilling ved Avdeling for legemiddel.epidemiologi ved Nasjonalt Folkehelseinstitutt. Utdannet lege fra Universitetet i Oslo og psykiater fra Diakonhjemmets sykehus. Han har gjort forsk.ning innen områdene psykiatrisk epidemiologi, klinisk farmakologi og rusmiddelmisbruk, og har publisert mer enn 50 vitenskapelige artikler. har vi nytte av også den nevrobiologiske forståelsen av hva disse prosessene innebærer. Forståelsen har som hovedfo.kus endringer i hjernens belønningssystem eller motiva.sjonsbaner. Sentralt står de mesolimbiske dopaminerge baner som går fra den forlengede marg, spesielt det ventrale tegmentale området (VT A) til nucleus accumbens (N Ac) (FIGUR 1). Også områder som prefrontal cortex og amygdala er involvert. Disse deler av hjernen er fra naturens side involvert i hva vi oppfatter som meningsbærende aktivitet og stimuleres av utsikten til å tilfredsstille et behov. Dette gjelder behov som det å spise når man er sulten, drikke når man er tørst, løfte opp et barn som skriker eller å ha sex. Nyere nevrobiologisk forskning har vist at alle kjente rusmidler, ja, nesten all atferd som har en rus-eller avheng.ighetskomponent, virker inn på dette systemet. Sterkt forenklet kan vi si at sentralstimulerende midler som amfe.tamin eller kokain virker direkte i synapsene i NAc ved å øke tilgjengelig dopamin (enten via øket frigjøring eller minket reopptak av dopamin), mens alkohol, opiater eller cannabis virker «oppstrøms» for VT A og stimulerer til øket frisetting av dopamin i NAc ved en serie med stimule.rende prosesser (eller hemming av hemmende prosesser) som gir det samme resultatet. Hvordan for eksempel tvangsspising eller spilleavhengighet øker dopaminfrigjø.ringen i NAc er ikke kjent, men at det gjør det er vist i ulike typer forsking. Ved bruk av ulike rusmidler blir frisettingen av dopamin i NAc mye sterkere enn når man tilfredsstiller naturlige UTPOSTEN NR.4 • 2009 il rusmiddelproblemer avhengighet GABA GABA GABA-R t NAc.i s-HT3r I VTA-neuron neuron AMYGDALA Aggression, memory, emotions FIGUR 2. En sterkt forenklet avbildning av motivasjonsbanene i CNS med ventrale tegmentale områder i den forlengede marg (VTA), nucleus accumbens (NAc) og de mesolimbiske dopaminerge baner mot prefrontal cortex og amygdala. Det er tegnet inn hvor de ulike rusmidlene i hovedsak virker og hvilke reseptorer de virker på. CBR er cannabinoidreseptoren, GABA-R en gammaaminosmørsyrereseptorer, µ-rec og mor er opiatreseptorer, glu er glutameterge nevroner, NDMA-R er en glutamatreseptor, DA-Rer dopaminreseptorer og 5-HT-r er en serotoninreseptor (modifisert av forfatteren etter en originaltegning av Bachs og Mørland). behov. Disse sterkere stimuli vil kunne overgå det naturen selv kan tilby av stimulering eller mening. Det har blitt sagt at rusmiddelavhengighet er en slags «maktovertagelse» av de mesolimbiske dopaminerge baner. Rusmiddelet tar over rollen som det mest betydningsfulle. Disse funn fra dyre.modeller gir umiddelbar gjenklang i klinikken; dette synes å forklare at rusmiddelbruket fortsetter til tross for mange negative konsekvenser og at rusmiddelet synes å ha forrang framfor mat, drikke, omsorg og kjærlighet for den rusmid.delavhengige. Nevrobiologi Ut fra denne nevrobiologiske forståelsen av motivasjonssy.stemet og hvor rusmidler virker inn har vi fått en utvidet forståelse for hvordan og hvor rusmidler virker (FIGUR 2). Amfetamin virker direkte på frigjøringen av dopamin i NAc ved at presynaptiske vesikler tømmer dopamin inn i de synaptiske spaltene, mens kokain i tillegg til dette også hemmer presynaptisk reopptak (amfetamin har nok også denne virkningen i noen grad). Mange andre rusmidler påvirker de dopaminerge nevronene fra VT A til NAc. Ved å stimulere disse øker blant annet alkohol den dopaminerge frisettingen i NAc. Opioider, cannabis og benzodiazepiner virker ved å hemme hemmende nevroner som befinner seg «oppstrøms» fra VT A. Gjennom en dempning av hem.mende nevroner vil aktiviteten i de dopaminerge nevro.nene i VT A øke. Bildet er imidlertid mer komplisert enn dette. For eksem.pel finnes det også opiatreseptorer i NAc. Dette kan for.klare at opioidantagonister (for eksempel naltrekson (Revia®)) ikke bare kan motvirke de forsterkende effektene av opiater selv og alkohol (en dempning av opiateffekter vil føre til en lavere fyring i dopaminerge nevroner som alko.hol virker på), men også at det kan ha en effekt på stoffer som virker direkte i NAc. Til slutt kan vår forståelse av det mesolimbiske dopaminerge systemets interaksjoner med rusmidler gi oss en forståelse for hvordan behandling med antipsykotika og blokkering av dopamin D2-receptorer kan . føre til en øket tilbøyelighet for psykiatriske pasienter til å UTPOSTEN NR.4 • 2009 ri NEVROBIOLOGISK FORSTÅELSE AV RUS .. . ruse seg. Pasienter på antipsykotika kan oppleve rusmidler som en mulighet til å behandle de anhedoniske bivirkning.ene D2-blokkade kan gi. To modeller for forståelse Ut fra denne sentrale forståelsen av kjernen i avhengighet har det vokst frem minst to ulike «skoler». Den første fra George F. Koob fra La Jolla i California. Den andre fra Terry Robinson og Kent Berridge fra Ann Arbour i Michi.gan. Begge modeller bidrar med åpenbart nyttig forståelse, men ingen av modellene kan forklare alt! De har altså sine svakheter og styrker. Begge bygger på et solid teoretisk byggverk med basis i moderne nevrobiologi, men det er ikke alltid lett å se hvor evidens slutter og «educated guess» begynner. Mange av funnene kommer fra dyremodeller. Riktignok har dyremodeller for rusmiddelavhengighet større overføringsverdi til mennesker enn dyremodeller for mange andre lidelser, men den nøyaktige overføringsver.dien er likevel ukjent. Av og til foretas «pseudogenia! trans.lasjon» der man ser «åpenbare kliniske paralleller» uten at det finnes evidens for dette. Koob sine nevrobiologiske teorier om avhengighet tar sitt utgangspunkt i at rusbruk gjerne begynner som ett eller en rekke impulsive inntak, men ender med mer tvangspreget bruk. Utviklingen av avhengighetstilstanden skjer gjerne i en vekselvirkning mellom disse to handlingsmåtene (FIGUR 3). Impulsiv tagning av rusmidler kjennetegnes ved at man opplever en spenning eller en opphisselse ved utsikten til et rusmiddel, tar det mer eller mindre impulsivt for så å opp.leve de positive effektene av rusmiddelet. Etterpå vil man kanskje oppleve skyldfølelse eller anger for det man har gjort. Ifølge teorien kan denne skyldfølelsen eller angeren i FIGUR 3. George F. Koob ser på rusmiddelavhengighet som en dynamisk utviklingfra impulsdrevet til tvangspreget inntak av rusmidler. Illustrasjonen er sterkt forenklet av fo1fatteren etter flere av Koobs illustrasjoner. seg selv gjøre en mer sårbar for å komme i en ny situasjon for inntak, Etter hvert får vi et mer tvangspreget inntak hvor ubehagsfølelsen, angsten og de negative opplevelser heller enn impulsen er det som utløser rusmiddelinntaket. Utsiktene til å innta og det å innta rusmiddelet vil være en lettelse, en tilnærming til normaltilstanden, mens abstinen.sen oppleves som subnormal. Man beveger seg altså fra en situasjon hvor man inntar rusmiddelet for å oppleve gode ting til en situasjon hvor man inntar rusmiddelet for å unngå negative. Begge disse sidene ved utvikling av avhengighet har klare nevrobiologiske korrelater. I tillegg legger Koob vekt på begrepet «craving», som best kan over.settes med det norske «sug» eller lyst til å innta rusmiddelet. Han nevner at både ytre stimuli, som mennesker, situasjo.ner eller ting, kan utløse dette suget, men også indre stimuli som tanker, assosiasjoner eller følelser. Robbison og Berridge legger i sin teori vekt på at rusmid.delavhengighet er kjennetegnet av to ledsagende, men ulike fenomener. For det første hvor godt et rusmiddel oppleves; euforien, det de kaller «liking». Det andre fenomenet er hvor lyst man har på stoffet, hvilken betydning det får for en («wanting»). Disse to fenomenene henger sammen. Det er vanskelig å tenke seg at man får lyst på et stoff hvis man ikke har noen positive opplevelser ved det. Det er, i følge teorien, likevel viktig å oppfatte dette som to separate feno.mener. Grunnen til at det er nyttig å skille dem, er at de to fenomenene utvikler seg forskjellig gjennom en rusmis.brukskarriere, Mens «liking» vil minke ved repetert bruk, vil «wanting» øke (FIGUR 4). Det positive utbyttet synker fordi man oppnår en toleranse for rusmiddeleffektene. Likevel øker betydningen rusmiddelet får i ens liv, også etter at rusmiddelet tilsynelatende har sluttet å gi positive effekter. Mange rusmiddelbrukere bruker rusmiddelet nesten tvangsmessig til tross for at det ikke lenger kan opp.leves noen positivt ved dette, av og til ikke en gang frihet fra abstinens, Rusmiddelet overtar en nesten bisart stor plass i personens liv til tross for at det stort sett også oppleves som negativt av personen selv. Forsøkene til Robbison og Ber.ridge har også vist at selv etter lang tids avholdenhet og en tilnærmet normalisering av rusmiddelvirkningen («liking») vil betydningen av rusmiddelet og sug ( «wan.ting») bruke ytterligere tid på å normalisere seg. Kanskje går det aldri tilbake til det normale, Dette kan forklare hvorfor mange får tilbakefall selv etter lang tids avholden.het. Dette går godt sammen med en forståelse av rusmid.delavhengighet som en sykdom. Også Robbison og Berridge legger vekt på at cravingen kan utløses av mange stimuli på samme måte som Koob, Disse teoriene har gitt innsikt i en rekke sider ved rusmid.delavhengighet. De har pekt på likheten mellom alle de {P Anger, fortvilelse --es {P Abstinens Spenning, lyst Impulsivt inntak » Inntak av rusmiddel Eufori, glede, forsterkning () 'i= ·;; Anhedoni, nedsatt glede Inntak av rusmiddel () Tvangsmessig inntak Normalisering I UTPOSTEN NR.4 • 2009 NEVROBIOLOGISK FORSTÅELSE AV RUS ... J j l C)C C C (i; c:o "lenge etter" Økende antall eksposisjoner FIGUR 4. Robbinson og Berridge skiller klart mellom belønning (blå søyler: «liking») og motivasjon (røde søyler: «wanting ») i utviklingen av rusmiddelavhengighet. Mem belønningen ved gjentatte inntak synker grunnet toleranseutvikling og nesten når normalnivå etter lang tids abstinens vil motivasjonen sensiteres ( «incentive sensitization ») eller øke og ikke vende tilbake til normaltilstanden selv etter lang tids avhold. ( Illustrasjon ved Mørland, modifisert etter Robbinson og Berridge) ulike rusmidlene og annen avhengighetslignende atferd. De har gitt oss en forståelse for hvordan faktorer som omsorgssvikt og andre risikofaktorer gir en øket sannsyn.lighet for å utvikle avhengighetsproblemer. De har pekt på ulike elementer i avhengigheten og godtgjort at avhengig.het er noe som varer lenger enn den farmakologiske virk.ning eller ettervirkning de ulike rusmidlene har. Og ikke minst har de gitt oss en dypere forståelse for hvordan de ulike rusmidlene virker alene eller sammen og gitt en for.ståelse av hvordan substitusjonsbehandling kan virke og hvordan vi kan utvikle medisiner mot ulike aspekter av rusmiddelavhengigheten. De mest lovende medikamen.telle intervensjonene for å dempe bruk og sug etter bruk har hittil vært opioidantagonisten naltrekson (Revia®) og can.nabinoidreseptorantagonisten rimonabant (Acomplia®). Nevrobiologisk rusmiddelforskning har gitt oss forståelsen av hvordan disse tilsynelatende spesifikke antagonistene kan brukes til å dempe sug og motvirke bruk av en rekke rusmidler; også andre enn dem midlene er direkte antago. nister til. Vi mangler fortsatt kunnskap Men det er også mange ting som ikke forklares ut fra teori. ene. Til tross for at vi vet noe om sårbarhetsfaktorer mang.ler vi mye kunnskap om hvorfor noen kan bruke samme rusmiddel i samme mengde over samme tid, men likevel ikke bli avhengig. Vi vet for lite om hva som predikerer overgangen fra sporadisk bruk til misbruk og deretter til avhengighet. Vi vet enda mindre om hvordan man kan gå den andre veien; fra avhengighet til å kvitte seg med pro.blemet. Den nevrobiologiske forståelsen av rusmiddelpro.blemet har enda gitt lite på behandlingssiden. Det nødvendige biopsykososiale perspektivet På et mer overordnet nivå har imidlertid denne tenkningen bidratt med en rekke «bivirkninger». Rusmiddelbruk og problemer bør forstås innen en biopsykososial modell. Lenge har den biologiske forståelsen vært svakt represen.tert og den nevrobiologiske kunnskapen på feltet har nok vært med på å styrke den medisinske sfære innen rus og avhengighet. Rus og avhengighet skal på ingen måte bare tilhøre medisinen, men det er et viktig framskritt at medisi.nen også interesserer seg for dette feltet. I noen grad har denne typen forståelse bidratt til at opioidavhengige kan substitueres, at dobbeltdiagnosepasienter får behandling for sin psykiske lidelse til tross for den forvanskende rusen og kanskje at den somatiske omsorgen for ruspasienten økes. Antagelig er det nå også slik at man kan gi en bedre psykia.trisk diagnostikk og behandling til de mange rusmis.brukere som sliter med psykiske problemer som angst og depresjon ved siden av sin ruslidelse. Mange har imidlertid advart mot uheldige bivirkninger av den nevrobiologiske forståelsen av rusmiddelavhengighet. Ved å kalle rusmiddelbruk «en kronisk tilbakevendende hjernesykdom» og ha et for mekanistisk syn på rusmiddel. avhengighet kan man ta bort håpet om bedring fra den enkelte pasient. Men det er ikke slik at den nevrobiologiske forståelsen tar bort verken pasientens vilje eller ansvar. Den rusavhengige har på godt (og vondt) fremdeles muligheten (og plikten) til å velge. Men den rusmiddelavhengige vil oppleve at friheten i valgene kanskje er annerledes og mer begrenset, i hvert fall i en periode. Nevrobiologisk rusmid.delforskning har forklart noe om hvorfor det er slik. At for.ståelsen av rusmiddellidelser svinger mellom moral og UTPOSTEN NR .4 • 2009 NEVROBIOLOGISK FORSTÅELSE AV RUS ... m sykdom er intet nytt. Det er et håp at nevrobiologisk forstå.else ikke bidrar til å fjerne viljen og for så vidt moralen fra området selv om en medisinsk forståelse (en sykdoms.modell) introduseres. For det kan være mange farer forbundet med ha et for enkelt «sykdomsbilde» av rusmiddelproblemer. Man har tidligere sett at dette har åpnet veien for lettvinte «medisin.ske» løsninger. Her kan nevnes «ultra-rapid» detoksifise.ring under narkose, i ekstreme tilfeller (og ikke bare i eldre tid) stereotaktisk (hjerne-) kirurgi, genetisk testing og en overdreven tro på medikamentell behandling, inkludert en overdreven tro på at subsitusjon kan løse alle problemer for den opiatavhengige. Den ovenstående presentasjon av nyere nevrobiologisk forsknings bidrag til forståelsen av rusmiddelavhengighet er sterkt forenklet. Dette for å prøve å formidle noen av de sentrale elementene på en nokså forståelig måte. Virkelig.heten er selvsagt mer kompleks. Hvor mye mer kompleks vet vi ikke, for selv om denne forskningen har kommet langt i forhold til det som er presentert her, er det en nokså bred enighet om at man bare så vidt har begynt å forstå hvordan hjernen er involvert i avhengighet og hvordan man eventuelt kan påvirke hjernen for å hindre utvikling av rusmiddelavhengighet eller hjelpe folk ut av en slik situ.asion. Noen har hevdet at forståelsen av denne siden ved rusmid.delavhengighet er kommet så kort og gitt så få resultater at det ikke er brukbart til noen ting. «Det finnes alltid et nev.robiologisk korrelat» har det vært sagt -implisitt at dette ikke kan brukes til noe annet enn forvirrende hjernetrim eller å pakke rusmiddelfeltet inn i en moderne innpakning for å selge det med fargerike hjernebilder og kompliserte figurer til de som bevilger penger til forskning. Det er en viktig oppgave å skaffe penger til rusmiddelforskning, men hvis dette var den eneste hensikten var det kanskje en dyr, komplisert og unødvendig omvei å gå. Jeg mener at vi som leger trenger å sette oss inn i, forstå og forholde oss til nyere hjerneforskning for bedre å forstå og hjelpe våre rusmiddelavhengige pasienter. Vi må ikke ha overdreven tro på hva dette kan forklare eller hjelpe til med i behandlingen, men samtidig må vi se at denne forståelsen har bidratt til mye positivt og gir håp om muligheter i fram.tida. Forslag til videre lesing I. Koob GF, Le Moa! M .Neurobiology of Addiction. Academic Press, London 2006. 2. Erickson CK. The Science of Addiction: From Neurobiology to Treatment. W.W. Norton & Co, New York 2007. 3. Robinson TE, Berridge KC. The incentive sensitization theory of addiction: some current issues. Philos Trans R Soc Lond B Bio! Sci 2008; 363: 3137-46. Evt. spørsmål og kommentarer kan rettes til: j.g.bramness@medisin.uio.no c Burinex «LEO» Diuretikum. ATC-nr.: C03C A02 T INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 0,5 mglmh 1 ml inneh.: Burnetanid 0,5 mg, dinarriumfosfardihydrat 0,9 mg, natriumdihydrogenfosfardihydrat 0,27 mg, xylirnl 45 mg, vann til injeksjon ril l mJ. C03C A02 T TABLETTER J mg. 2 mgog 5 mg: Hver tablett inneh.: Bumetanid 1 mg, resp. 2 mg og 5 mg, laktose, hjelpestoffer. Tabletter 1 mg og 5 mg: Med delestrek. C03C A02 Indikasjoner: Injeksjonsvæske og tabletter J mg og 2 mg: Alle former for ødemer, også ved nedsatt nyrefunksjon. Sterkt nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt. Forsert diurese. Ved resistens overfor andre diuretika. Tabletter 5 mg: Sterkt nedsatt nyrefunksjon (glomerulusfiltrasjon ca. 20 ml/minutt). Nyresvikt, nefrotisk syndrom. Kronisk lungeødem, refraktære ødemer med hjertesvikt. Dosering: Det er av betydning at doseringen individualiseres og tilpasses pasiemens kliniske status. Injeksjonsvæske: Hvor øyeblikkelig virkning ønskes eller der peroral behandling ikke kan gjennomføres, brukes bumeranid intravenøst eller intramuskulært. Akutt lungeødem: 2 mg (4 ml) i.v., ev. gjentatt med 10-I 5 minurrers intervall. Alvorligere tilfeller inntil 6,25 mg (12,5 ml) i.v., ev. gjentatt. Akutt nyreinsuffisiens: 6,25-12,5 mg (12,5-25 ml) langsomt i.v. eller i 500 ml infusjonsvæske gitt over 1-2 eimer, ev. gjentatt. Forser& diurese ved urologiske operasjoner: l mg (2 ml) i.v. ved operasjonens avslutning, ev. gjentatt. Legemiddelforgiftninger: Initialt 2 mg (4 ml) i.v., deretter avpasses dose og intervall ener ønsket timediurese. Hypertensive kriser: 2 mg (4 ml) i.v., ev. gjentatt. Tabletter: 1 mg og 2 mg: 0,5-2 mg daglig avhengig av alvorlighersgraden. Dosen kan økes gradvis med intervaller på minst 6 timer innril den ønskede virkning er oppnådd. I alvorlige tilfeller 2-4 mg daglig. Døgndosen kan med fordel gis som flere daglige doser. 5 mg: Hos pasienter med nyreinsuffisiens forekommer srore individuelle forskjeller i diurecisk respons. Dosen bør innstilles gradvis til ønsker effekt er oppnådd. Høyeste enkeltdosering bør begrenses til I 0 mg. I licreraturen er det rapportert doseringer på inntil 60 mg pr. døgn. Kontraindika.sjoner: Truende eller manifest leversvikt og leverkoma. Anuri som ikke har respondert på furosemid, bumecanid eller torasemid. Dehydrering eller hypovolemi. Allergi mot sulfonamider eller bumetanid. Hypertensjon under graviditet. Forsiktighetsregler: Forsiktighet utvises ved behandling av pasienter med stor risiko for utvikling av elekrrolyttforstyrrelser eller ved hypovolemi. Serumkalium bør bestemmes før behandling startes og bør kontrolleres regelmessig, særlig ved høy dosering. Hypokalemi sees særlig hos eldre pasienter med hjertesvikt, nedsatt leverfunksjon og ensidig ernæring. En må spesielt være oppmerksom på hypokalemi hos digitaliserte pasienter. Forsiktighet utvises ved behandling av pasienter med diabetes mellirus og urinsyregikt, da loop-diuretika kan forverre disse tilstandene. Hos pasienter disponert for urinsyregikt må urinsyrekonsentrasjeonen i serum kontrolleres. Pasienter på adekvat diuretikabehandling skal ikke stå på streng saltfattig kost, da behandling med loop-diuretika kan gi hyponatremi. Urinmengden skal kontrolleres. Pasienter med partiell obstruksjon av urinstrømmen krever nøye overvåkning, spesielt i begynnelsen av behandlingen. Pasienter bør informeres om at Burinex kan gi svimmelhet og tretthet, særlig i starten av behandlingen, som gjør at reaksjonsevnen kan nedsettes. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galakcoseientoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-/galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidler. Interaksjoner: Bumeranid kan forsterke ocotoksisiteten av aminoglykosider og andre ororoksiske legemidler. Pga. faren for irreversibel skade, må disse legemidlene bare gis samtidig dersom sterke medisinske grunner foreligger. Høye doser av visse cefalosporiner og bumecanid kan gi økt nefrotoksisk effekt og nedsatt nyrefunksjon. Samtidig bruk av litium kan øke litiumkonsentrasjonen i plasma. Serumlicium må kontrolleres regelmessig. Ved oppstart eller doseøkning med ACE-hemmer kan alvorlig hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon oppstå. Bumecanid bør da enten midlertidig seponeres eller bumetaniddosen reduseres 3 dager før behandling med ACE-hemmer påbegynnes/dosen økes. Samtidig bruk av legemidler som gjennomgår rubulær sekresjon kan redusere effekten av bumetanid. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Skal ikke brukes ved preeklampsi. Farmakadynamiske effekter som elektrolyttforstyrrelser, redusert plasmavolum og neonatal trombocytopeni kan være skadelig for fosteret. Behandling av gravide må bare skje på streng indikasjon. Overgang i morsmelk: Går over i morsmelk og kan hemme laktasjonen. Det er sannsynlig at barn som ammes påvirkes ved terapcuriske doser. Skal derfor ikke brukes ved amming. Bivirkninger: Hyppige (>11100): Hypokalemi, hypokloremisk alkalose, hyponatremi, hypovolemi, hyperurikemi og hypomagnesemi. Mindre hyppige: Muskelkramper. Sjeldne (111000): Blod: Leukopeni, trombocytopeni. Gastrointestinale: Gasrrointescinalt besvær. Hørsel: Reversibel nedsatt hørsel. Metabolske: Hyperglykemi. Øvrige: Allergiske reaksjoner, vaskulin, svimmelhet. Andre opplysninger: Bumetanid kan gi utslag på prøver ved dopingkomroll. Injeksjonsvæske: Væsken er nøytral og kan blandes med de fleste infusjonsvæsker, unntatt de sterkt sure. Rekvireringsregel: Tabletter 5 mg: Behandlingen skal være insciruert av sykehus eller spesialist i indremedisin. Pakninger og priser: Injeksjonsvæske: Amp.: 5 x 4 ml kr 91,80, Tabletter: 1 mg: Enpac: 100 stk. kr 146,20, 2 mg: Enpac: 100 stk. kr 265,50, 5 mg: Enpac: 100 stk. kr 506,40 T: 126)2, 27a)2. Refusjon: 126)2: Ved oppstart av behandling for ukomplisert hypertensjon (ikke hypertensiv organskade, urinsyregikt, nedsatt glukoseroleranse eller ubehandlet diabetes) skal tiazid eller tiazid i fast kombinasjon med kaliumtilskudd eller kaliumsparende legemiddel prøves først. Andre legemidler mot hypertensjon kan anvendes som første valg dersom tiazid av medisinske årsaker ikke kan brukes. Årsaken ril ar riazid ikke kan brukes skal angis i journalen. Sist endret: 13.10.2008. Refusjonsberettiget bruk: Ved alle former for ødemer, også ved nedsatt nyrefunksjon. Sterkt nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt. Ved resistens overfor andre diuretika. Refusjonskode: ICPC, D97 Leversykdom IKA, K07 Hovne ankler/ødem, K77 Hjertesvikt, K82 Pulmonal hjertesykdom, U99 Nyresvikt kronisk, ICD, 127 Andre pulmonale hjertesykdommer, 150 Hjertesvikt, K70 Alkoholisk leversykdom, K72 Leversvikt, ikke klassifisert annet seed, K74 Fibrose og cirrhose i lever, NIS Kronisk nyresvikt, R60 Ødem, ikke kJassifiserc annet sted. Vilkår: Ingen spesifisere