RELIS: Polyfarmasi og legemiddelinteraksjoner som risikofaktorer for metformin-assosiert laktacidose

RELIS: Polyfarmasi og legemiddelinteraksjoner som risikofaktorer for metformin-assosiert laktacidose il Nord-Norge Øst Sør Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 11 Midt-Norge Vest @RELIS Tlf. 73 55 01 60 Tlf. 55 97 53 60 Tlf. 23 07 53 80 www.rE?lls.no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. Polyfarmasi og legemiddelinteraksjoner som risikofaktorer for metformin-assosiert laktacidose AV TRUDE GIVERHAUG, cand.pharm., dr.scient. og ELISABET NORDMO, cand.pharm., RELIS Nord-No,ge. RELIS har mottatt en I bivirkningsmelding på metformin. Det dreier I seg om en livstruende reaksjon med blant ,, annet laktacidose hos en diabetiker, som ' også brukte flere andre legemidler. Tilstanden bedret seg, men melder er skeptisk til å starte ' opp igjen med metfor.' min da vedkommende er usikker på hva som har utløst laktaci. dosen. Vi presenterer ' her det aktuelle tilfellet og diskuterer hendel.sesforløpet opp mot symptomer og lege.middelbruk. Kasuistikk En 63 år gammel kvinne med mangeårig hypertensjon, tidligere gjennomgått hjerteinfarkt, kjent diabetes mellitus type 2 og normal nyrefunksjon ble funnet ikke-kontaktbar i hjemmet. Forut for dette hadde hun vært behandlet med Ery.Max (erytromycin) i sju dager på mistanke om luftveisinfeksjon. Ved innleggelse i sykehus hadde hun et blodsukkernivå på r,r mmol/1, hun var hypoterm (33,4 °C), hypotensiv (BT 86/62 mmHg) og sinusbradykard, og blodprøver viste akutt ny.resvikt og metabolsk acidose (pH 7,0, base-excess -21, s-kreatinin 699 µmol/I, urea 31,8 mmol/1, laktat rr,7 mmol/1, CRP 31 mg/I, kalium 7,1 mmol/1). Pasienten re.sponderte dårlig på væskebehandling, bikarbonat og noradrenalin, og ble derfor dialysert. S-kreatinin falt da til rundt roo og diuresen kom godt i gang igjen. Mot slutten av innleggelsen ble pasienten igjen hypertensiv. Legemidler VED INNLEGGELSE: • Ery-Max (erytromycin) 500 mg x 3 mot luftveisinfeksjon (siste sju dager før innleggelsen) • Felodipin (felodipin) ro mg x r • Atenolol (atenolol) 50 mg x r • Micardis Plus (telmisartan/hydroklortiazid) 80/12,5 mg x r • Glucophage (metformin) 1000 mg x 2 • Insulin Insulatard 18 + 16 IE • Simvastatin (simvastatin) 20 mg x r • Marevan (warfarin) 2,5 mg etter liste • Albyl-E (acetylsalisylsyre) 75 mg x r • Neurontin (gabapentin) 300 mg 2 x 3 UNDER INNLEGGELSEN ble erytromycin erstattet med cefuroksim (mot infeksjon) og pasienten fikk Klexane (enoksaparin) inntil mobilisering. Det er ikke angitt i epikri.sen hvorvidt det ble gjort andre endringer i medisineringen under innleggelsen. VED UTSKRIVNING ble cefuroksim byttet til meropenem. Atenolol ble byttet ut med Selo-Zok (metoprolol) 50 mg x 1. Behandling med metformin ble gjenopptatt. UTPOSTEN NR . I • 2010 RE LIS m Symptomer og legemiddelbruk Hypoglykemi Pasienten hadde et blodsukker på r,r mmol/1 da hun ble funnet, og hun var ikke kontaktbar. Dette tilsier at matinn.taket har vært for lavt; i seg selv, eller i forhold til insulin.bruken. Metformin gir i liten grad hypoglykemi. Akutt nyresvikt Det er flere mulige årsaker til pasientens akutte nyresvikt. En kombinasjon av hypotensjon, dehydrering og behand.ling med angiotensin Il -reseptorantagonist (AT2-blok.ker, her: telmisartan) synes sannsynlig. Erytromycin hem.mer CYP3A4, som metaboliserer felodipin, og gir om lag tredoblet plasmakonsentrasjon av felodipin (1). Atenolol utskilles renalt og vil akkumuleres proporsjonalt med av.tagende nyrefunksjon. Reell eksponering for felodipin og atenolol blir derfor betydelig høyere enn det doseringen skulle tilsi, med tilsvarende økt antihypertensiv effekt. Hydroklortiazid øker diuresen, og i tillegg vil infeksjon, kanskje med feber og dårlig allmenntilstand, kunne føre til redusert væskeinntak. For øvrig er diare en vanlig bivirk.ning av erytromycin (2), men det er ikke angitt i epikrisen at dette har vært et problem her. AT2-blokkere dilaterer efferente nyrearterier, og behandlingen kan i seg selv gi en s-kreatininstigning på opp mot 30 prosent (3). Det er angitt i epikrisen at kvinnen hadde normal nyrefunksjon med s.kreatinin på 70 µmol/I om lag l måned før hendelsen. Ved blodtrykksfall og/eller dehydrering vil reduksjonen i glo.merulært filtrasjonstrykk kunne bli stort nok til å utløse en akutt nyresvikt. Vi anser det således som sannsynlig at nyresvikten har sammenheng med flere av de legemidlene kvinnen brukte, men at infeksjon og oppstart med erytro.mycin kan ha vært viktige utløsende faktorer. Acidose I Laktacidose Laktacidose er en sjelden, men alvorlig bivirkning av met.formin (4). Risikoen øker med avtagende nyrefunksjon da metformin utskilles i nyretubuli. Mekanismen bak metfor.minindusert laktacidose er for øvrig uklar. Laktatnivået hos den aktuelle pasienten var betydelig høyere enn det som vanligvis ses ved akutt nyresvikt per se, og vi anser det som sannsynlig at laktacidosen er relatert til akkumulering av metformin sekundært til nedsatt nyrefunksjon. Sinusbradykardi Plasmakonsentrasjonen av atenolol vil øke når nyrefunk.sjonen avtar, og økt betablokade kan være en forklaring på kvinnens bradykardi. Hyperkalemi kan også gi bradyk.ardi. Videre angir preparatomtalen at overdosering av felo.dipin kan gi bradykardi, selv om takykardi er en vanligere bivirkning av dette medikamentet (5). Hyperkalemi Høyt kaliumnivå skyldes nok i dette tilfellet hovedsakelig nyresvikten, men hyperkalemi er også en kjent bivirkning av legemidler med effekt på renin-angiotensin-aldosteron.systemet, som for eksempel telmisartan (3). Vi er ikke kjent med pasientens s-kalium før denne hendelsen. Oppsummering Laktacidosen hos denne pasienten er mest sannsynlig rela.tert til akkumulering av metformin sekundært til nyresvikt. Den primære årsaken til at situasjonen oppstod er trolig et fall i glomerulær filtrasjonsrate på grunn av hypotensjon, mulig dehydrering, samt behandling med AT2-blokker. Økte plasmakonsentrasjoner av felodipin og atenolol, hen.holdsvis på grunn av interaksjon med erytromycin og av.tagende nyrefunksjon, kan ha medført et betydelig blod.trykksfall. Pasienten kan dessuten ha vært dehydrert på grunn av infeksjon og behandling med antibiotikum og tiazid, og med AT2-blokker tilstede vil nyrene i mindre grad enn ellers være i stand til å kontrahere efferente nyre.arterier for på den måten å opprettholde filtrasjonstrykket. Klinisk betydning Behandling med metformin bør kunne gjenopptas når pa.sientens nyrefunksjon er normalisert. Generelt er det imid.lertid grunn til å minne om at pasienter som behandles med AT2-blokker (eller ACE-hemmer) utgjør en risikogruppe med tanke på akutt nyresvikt, og at redusert nyrefunksjon øker risikoen for metformin-indusert laktacidose. AT2.blokker eller ACE-hemmer kan seponeres midlertidig ved dehydrering og/eller hypotensjon for eksempel relatert til oppkast, diare, feber, infeksjoner og lignende, og pasienter bør være informert om dette. Erytromycin hemmer CYP3A4 i leveren og kan således øke effekten av andre legemidler som metaboliseres via disse enzymene. I hvilken grad slike interaksjoner har klinisk relevans må vurderes ut fra hver enkelt pasients sykdoms.bilde og legemiddelbruk. Referanser I. Spigset 0, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (Søk 07.01.2010). 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ery-Max. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret, 17.09.2008). 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Micardis Plus. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sisrcndrcc 29.5.2009). 4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Glucophage. http://www.legemiddelverket.no/legem iddelsok (Sist endrec 13.6.2008). 5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Felodipin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endrete 08.09.2008). UTPOSTEN NR. I • 2010