RELIS: Interaksjon mellom warfarin og paracetamol

RELIS: Interaksjon mellom warfarin og paracetamol m Nord-Norge Øst Sør Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 11 Tlf. 23 07 53 80 Midt-Norge Vest @RELIS Tlf. 73 55 01 60 Tlf. 55 97 53 60 www.r1?lls.no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. Spørsmål til RELIS Samtidig bruk av paraceta.mol og/eller kodein kan gi endret effekt av warfarin. Paracetamol gir økt INR, kodein gir redusert INR i følge DRUID (Drug In.formation Database). Hva blir da summen i forhold til INR når pasienten bruker kombinasjonsjonspreparatet Paralgin Forte (paracetamol + kodein) sammen med warfarin? Og foreligger det anbefalinger om å endre war.farindose ved samtidig bruk av paracetamol eller paraceta.mol/kodein? Henvendelse fra allmennpraktiker. Interaksjon mellom warfarin og paracetamol I 2006 var det i underkant av 80 ooo warfarinbrukere i Norge, hvorav minst en fjerdedel samtidig fikk foreskrevet analgetiske eller antiinAam.matoriske legemidler som har interaksjonspotensiale med warfarin. Det.te er tall fra en reseptregisterundersøkelse som ble publisert i 2009, og tallene inkluderer dermed ikke eventuelle håndkjøpspreparater. Fra tid.ligere vet en at warfarinbrukere ofte unnlater å informere legen om bruk av reseptfrie legemidler, naturmidler og lignende, og at de heller ikke in.formerer apoteket om at de bruker warfarin ved kjøp av slike midler (1). Paracetamols effekt på waifarin og JNR De godkjente norske preparatomtalene (SPC) for Marevan (warfarin), Paracet (paracetamol) og Paralgin Forte (paracetamol/kodein) oppgir alle et interaksjonspotensiale mellom paracetamol og warfarin, med øk.ning av INR som resultat. Denne effekten vil sannsynligvis ikke opp.stå ved kun intermitterende bruk av daglige doser paracetamol opp til 1,5-2 g (2a-c). Mekanismen bak interaksjonen med warfarin er ikke helt klarlagt. En teori er at en toksisk metabolitt fra paracetamol hemmer vitamin K-avhengig gammakarboksylase som inngår i dannelsen av flere koagulasjonsfaktorer (I, 3). Andre teorier går på at faktorer som aldring, vevshypoksi og hypertensjon omdirigerer metabolismen av paracetamol til leverenzymer som også metaboliserer warfarin (3). En internasjonal anerkjent interaksjonsdatabase (Stockley's Drug Inte.ractions) oppgir at det er undersøkt i over ti publiserte studier om para.cetamol kan endre effekten av antikoagulerende kuraminderivater (4). Halvparten av studiene har vist at paracetamol gir økt antikoagulerende effekt, og halvparten har vist at det ikke gjør det. Verken studiepopula.sjon, kumarintype eller paracetamoldose ser ut til å kunne forklare for.skjellen mellom studiene som viser en interaksjon og de som ikke gjør det. I de tilfellene der randomiserte kontrollerte studier har vist en inter.aksjon er det snakk om små til moderate endringer, for eksempel INR økt med 1,04 enheter i en godt kontrollert studie. Tallet på publiserte kasusrapporter er svært lavt i forhold til den utstrakte bruken paraceta.mol har og det faktum at paracetamol generelt er ansett som trygt å bru- UTPOSTEN NR . 3 • 2010 RE LIS m ke sammen med warfarin. Konklusjonen i denne kilden er at dette ikke gir grunnlag for verken å anbefale økt moni.torering eller fraråde bruk av paracetamol sammen med warfarin (4). Ifølge den norske interaksjonsdatabasen DRUID (Drug Information Database) er det sett at bruk av fire gram paracetamol over tre til fire dager har gitt en gjennomsnittlig økning i JNR på o,6 (5). Det pågår nå en stor finsk studie hvor man ser på ugunstige legemiddelkombinasjoner med warfarin gjennom ett år ved hjelp av data fra den finske postmortale toksikologida.tabasen, knyttet opp mot relaterte dødsattester. Nylig ble data for kombinasjonen warfarin og paracetamol publisert (3). Av totalt 6178 tilfeller, ble warfarin identifisert i post.mortem blodprøver hos 328. Av disse inneholdt 33 prosent (I 09) minst ett annet legemiddel som ifølge en interaksjons.database (SFINX) interagerer med warfarin. Paracetamol var det hyppigst brukte interagerende legemidlet, med 54 tilfeller (49 prosent). Disse funnene ble sammenlignet med blødning som dødsårsak i dødsattester, og det ble funnet at prevalensen for fatal blødning var 4,6 ganger høyere for warfarin/paracetamol enn for paracetamol alene, og 2,7 ganger høyere enn for warfarin alene. Den publiserte artik.kelen inneholder ikke informasjon om doseringer av para.cetamol eller warfarin, eller premortale INR-verdier (3). Kodeins effekt på waifarin og JNR I DRUID er det oppført en interaksjon mellom warfarin og kodein som vil medføre nedsatt konsentrasjon av warfa.rin og redusert INR hos enkelte pasienter (5). I Stockley's interaksjonsdatabase oppgis det at warfarin ikke påvirkes av kodein på generell basis. Konklusjonen begrunnes dels utifra mangelen på dokumentasjon og dels på grunn av at det er lite sannsynlig at kodein kan påvirke metabolismen av warfarin. I en liten crossover-studie hvor 15 pasienter stabilisert på warfarin ble behandlet med celecoksib eller kodein som smertebehandling ble det ikke sett !NR-på.virkning under behandling med kodein (4). Ved søk i til.gjengelig litteratur finner vi ikke andre kilder som omtaler interaksjon mellom warfarin og ku lein. Paracetamol og kodeins samlede effekt Det er så vidt vi kjenner til ikke publisert studier som har sett på kodein og paracetamols samlede effekt på warfarin. Kodeineffekten regnes imidlertid for å være minimal sam-men lignet med paracetamoleffekten, slik at en ved bruk av paracetamol/kodein i høyere doser over tid eventuelt vil kunne se en økning av INR (6). Konklusjon Det foreligger motstridende informasjon vedrørende para.cetamols effekt på INR. I de tilfellene det er vist en interak.sjon dreier det seg en liten eller moderat økning av INR. Det synes å gå et skille mellom intermitterende og jevnt bruk, samt mellom doseringer over og under 1,5-2 g dag.lig. En studie har vist økt hyppighet av fatale blødninger ved samtidig bruk av paracetamol og warfarin, sammenlig.net med preparatene brukt hver for seg. Det foreligger ikke anbefalinger om å endre warfarindose ved samtidig bruk med paracetamol eller kodein. Utifra tilgjengelig litteratur kan det imidlertid være grunnlag for å kontrollere JNR tettere enn normalt ved oppstart og se.ponering av høye doser paracetamol, alene eller i kombina.sjon med kodein, samt ved behandling utover sporadisk bruk. Warfarinbrukere bør generelt advares mot å starte med el.ler endre annen medikasjon uten etter samråd med be.handlende lege, dette gjelder også reseptfrie legemidler. Referanser I) Håkonsen GD, Pettersen MH et al. Samtidig bruk av warfarin, analgetika og antiinAammatoriske midler. Tidsskr or Lege.foren 2009; 129(12): 1217-20. 2) Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Marevan (Sist endret: 9. september 2009), b) Paracet (Sist endret: 26. juni 2009), c) Paralgin Forte (Sist endret: 4. november 2009). http:// www.legemiddelverket.no/legemiddelsok) 3) Launiainen T, Sajantila A et al. Adverse interaction of warfarin and paracetamol: evidence from a post-mortem study. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66: 97-103. 4) Baxter K, editor. Stockley's Drug lnteractions. Coumarins + Paracetamol (Acetaminophen). London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (Søk 8. februar 2010). 5) Spigsct 0, (red.). Drug Information Database (DRUID) http:// www.interaksjoner.no/ (Søk I 8. mars 2010). 6) RELIS database 2010; spm.nr. 6031, RELIS Vest. www.relis.no/ database/ Eirin N. Ellensen, cand.med. og Jenny Bergman, cand.pharm., RELIS Vest UTPOSTEJ\: NR . 3 • 1010