Meldte bivirkninger av pandemivaksinen Pandemrix i Norge.

Meldte bivirkninger av pandemivaksinen Pandemrix i Norge.  Meldte bivirkninger av pandemivaksinen Pandemrix i Norge Hovedbudskap i artikkelen: • De meldte bivirkningene etter massevaksinasjon FORFATTERE: med Pandemrix tyder ikke på noen økt eller STEINAR MADSEN, Statenslegemiddelverk uventet risiko for alvorlige bivirkninger, men flere SVEIN RUNE ANDERSEN, Statens legemiddelverk studier er i gang for å samle bedre informasjon MARIANNE A. RIISE BERGSAKER, Nasjonalt folkehelseinstitutt om Guillain-Barre og andre bivirkninger INGEBJØRG BUAJORDET, Statens legemiddelverk • Det er ingen holdepunkter for fosterskadelige MAREN STAPNES EGE, Na,jonaltfolkehelseinstitutt effekter PERNILLE HARG, Statens legemiddelverk • Et velfungerende bivirkningsmeldesystem og mål.SILJE BRULAND LA VOLL, Nasjonalt folkehelseinstitutt rettede epidemiologiske studier er viktige for best JANN STORSÆTER, Nasjonaltfolkehelseinstitutt mulig sikkerhetsvurdering av pandemivaksiner CHRISTIAN SYVERTSEN, Statens legemiddelverk Den første massevaksinasjon i Norge ble gjennomført i forbindelse med influensa A (HINI). pandemien i 2009-2010. I denne artikkelen gjennomgår vi norske bivirkningsmeldinger med pandemivaksinen Pandemrix. Til sammen ble det vaksinert om lag 2,2 millioner personer i Norge. Det tilsvarer om lag 45 prosent av befolkningen. Andre land med høy andel vaksinerte var Sverige (om lag 60 prosent) og Finland (om lag 50 prosent). Til sammen ble det vaksinert i overkant av 40 millioner mennesker i Europa, hvorav vel 30 millioner fikk Pandemrix. Pandemrix gir et godt immunsvar, og man regner med at I Norge skal helsepersonell melde mistenkte vaksinebi.beskyttelsen mot sykdom er høy. For å vurdere effekten av virkninger til Folkehelseinstituttet. Folkehelseinstituttet ( vaksinering på forløpet av epidemien og forekomsten av gjennomgår meldingene og registrerer dem i Legemiddel. alvorlig sykdom kreves det epidemiologiske undersøkelser verkets bivirkningsdatabase. Legemiddelverket har ansvar og noe endelig svar på dette foreligger ikke. for videreformidling av meldingene til den europeiske bi. virkningsdatabasen (Eudra Vigilance), den internasjonale Uansett har massevaksinasjonen gitt oss erfaringer både bivirkningsdatabasen i Uppsala (som samarbeider med når det gjelder organisering av vaksinekampanjer og virk.WHO) og legemiddelprodusentene. ninger og bivirkninger av vaksinen. Dette er verdifull kunnskap hvis det senere oppstår en ny pandemi som kre.I hele vaksinasjonsperioden hadde Folkehelseinstituttet og ver massevaksinasjon. Legemiddelverket møter for å gå gjennom bivirknings. meldingene og diskutere tilfeller av spesiell interesse, blant I Norge har vi et godt system for melding og oppfølging av annet dødsfall og aborter eller dødfødsler. Det var også vaksinebivirkninger. Bivirkningsmeldinger fra helseperso.internasjonalt samarbeid i regi av WHO, med blant annet nell og det norske vaksineregisteret (SYSVAK) muliggjør ukentlige internasjonale telefonkonferanser. Ikke på noe både rask vurdering av de enkelte meldingene og epide.tidspunkt ble det ansett som nødvendig å endre vaksinean.miologiske undersøkelser. befalingene på grunn av bivirkningsmeldingene. BIVIRKNINGER AV PAN DEMR IX NORGE m Godkjenningen av Pandemrix er basert på prinsippet om modellvaksiner (1). Dette går i korthet ut på at vaksinen prø.ves ut med en viruskomponent befolkningen ikke har im.munitet mot (eksempelvis fugleinAuensa, H5Nl). Ved en ny pandemi byttes viruskomponenten i vaksinen ut med det aktuelle viruset, i dette tilfellet A(H IN 1). Pan dem rix modell.vaksine var prøvd ut på over 5000 personer, men ikke gravide. Gjennom mange års erfaring med inAuensavaksiner er hyppigheten og fordelingen av bivirkninger relativt godt kjent. Som for alle nye vaksiner er skjerpet overvåkning etter markedsføring viktig for å avdekke eventuelle sjeldne bivirkninger. Helsemyndighetene ba om at helsepersonell skulle prioritere rapportering av alvorlige eller uventede hendelser og ha spesielt fokus på immunologiske sykdom.mer, som Guillain-Barres syndrom (2). Materiale og metode I Norge ble om lag 2,2 millioner personer vaksinert med Pandemrix og cirka 500 eggallergikere med Celvapan. I den.ne artikkelen omtales bare meldte bivirkninger med Pan.demrix. Per 1. april 2010 var det kommet inn 1049 meldinger om mistenkte bivirkninger av Pandemrix (TABELL 1). Hver bivirkningsmelding kan inneholde flere ulike bivirkningsre.aksjoner. Det samlede antall reaksjoner var 4384 (TABELL 2). De alvorlige hendelsene (eksempelvis anafylaksi, dødsfall, abort og dødfødsler og Guillain-Barres syndrom) ble nøye fulgt opp for å skaffe mest mulig detaljerte opplysinger som bakgrunn for vurdering av årsakssammenheng. Resultater Samlet utgjorde bivirkningsmeldingene omtrent en melding per 2100 vaksinerte, mens de alvorlige meldingene utgjorde en melding per 8600 vaksinerte. De Reste reaksjonene var vanlige og raskt forbigående vaksinereaksjoner slik som smerter på injeksjonsstedet, frysninger og ubehag (TABELL 2). Smaksendringer og tap av smakssans I alt ble det meldt om 72 tilfeller av påvirkning av smaks.sansen. Det var 52 tilfeller av smaksendringer (mest i form av metallsmak i munnen), sju tilfeller av redusert og 13 til.feller av opphevet smakssans. TABELL r: Antall meldte bivirkninger med Pandemrix Samlet antall meldinger 1049 Alvorlige bivirkninger 257 Dødsfall 10 Spontanabort og fosterdød 28 UTPOSTEN NRe. • 2 0 I 0 Kramper Det ble meldt om 30 tilfeller med krampeanfall. Noen av tilfellene oppstod som følge av vasovagale reaksjoner og noen var feberkramper. Krampeanfall ble meldt hos ni pasienter med kjent epilepsi. Av disse var det tre som ikke hadde hatt krampeanfall på Aere år. TABELL 2: Antall meldte reaksjoner med Pandemrix ANTALLHOVEDGRUPPER REAKSJONER Generelle symptomer og reaksjoner på 1103 administrasjonsstedet EKS: Frysninger, ubehag, feber, brystsmerter, smerter på injeksjonsstedet Nevrologiske symptomer 963 EKS: Endret smaks og luktesans, hodepine, nedsatt bevissthet, svimmelhet, bevissthetstap, nummenhet, lammelser, kramper Mage-tarmsymptomer 484 EKS: Magesmerter, kvalme, brekninger, diare Hudsymptomer 419 EKs: Utslett, kløe Muskelskjelettsymptomer EKs: Muskelsmerter, leddsmerter, muskelstivhet Luftveissymptomer 297 EKS: Pustevansker, hoste, irritasjon i luftveiene, nysing, heshet Psykiatriske symptomer 185 EKs: Søvnforstyrrelser, rastløshet, slapphet, engstelse Karsymptomer 129 EKS: Rødming, blekhet Øyesymptomer 85 EKs: Tåreflod, rødhet eller kløe i øyet, redusert syn, lysskyhet Hjertesymptomer 87 EKS: Cyanose (blå i huden), rask hjerterytme, hjertebank Endringer i laboratoriesvar 52 EKS: Unormal puls Infeksjoner 50 EKS: Luftveisinfeksjoner, bihulebetennelse Symptomer fra immunsystemet 36 EKs: Anafylaktisk reaksjon Hendelser knyttet til graviditet 41 Spontanabort, fosterdød, livmorkramper Symptomer fra blod· og lymfesystemet 32 EKS: Hevelse i lymfekjertler Stoffskifte· og ernæringsbetingede symptomer 27 EKs: Redusert appetitt Øresymptomer 25 Symptomer fra kjønnsorganer EKs: blødning 18 Skader og forgiftninger 3 Nyre· og urinveissymptomer 4 Lever· og galleveissymptomer 2 Svulster, godartede og ondartede 2 TOTALT 4384 Anafylaksi Det kom 30 meldinger om mistenkt anafylaksi eller mis- tenkte alvorlige straksallergiske reaksjoner. Meldingene ble klassifisert etter Brighton-klassifikasjonen som bedømmer sannsynligheten for at det dreier seg om anafylaksi (3). Meldingene fordelte seg med 11 tilfeller i klasse 1-3 (tilfreds.stiller diagnostiske kriterier for anafylaksi) og 19 i klasse 4-5 (tilfredsstiller ikke diagnostiske kriterier). Hyppigheten av anafylaksi med Pandemrix synes å være minst fem per mil.lion vaksinerte i Norge. Av de 11 bekreftede anafylaksitilfel.lene var bare en person under 20 år..Median alder var 39 år. Narkolepsi Til 15.9.2010 var det meldt om åtte tilfeller av narkolepsi hos vaksinerte. Pasientene var i alderen fra fire til 34 år. I de fleste tilfellene gikk det en til to måneder etter vaksinering før symptomer på narkolepsi oppstod. Guillain-Barres syndrom Det ble meldt om fem tilfeller av Guillain-Barres syndrom. Pasientene var i alderen 53-89 år. Flere hadde fått andre vaksiner eller hatt infeksjonssykdommer som også kan for.klare sykdomsbildet. Dødsfall Det ble meldt om ti dødsfall i nær tidsmessig sammenheng med vaksinasjonen. Alderen på de døde varierte fra 23 år til 101 år. Alle som døde hadde underliggende sykdommer som også kunne forklare dødsfallet. Aborter og dødfødsler Til sammen er det meldt om 28 tilfeller av aborter og død.fødsler. Seks aborter inntraff i svangerskapsuke uke 6-12, 14 aborter i uke 13-21, og åtte dødfødsler i uke 22-40. Det ble gjort et betydelig arbeid med å innhente opplysninger om hvert enkelt tilfelle og granskningen pågår fortsatt. I mange av tilfellene forelå annen alvorlig patologi som også kunne forklare aborten eller dødfødselen. Diskusjon I et spontan rapporteringssystem er det vanligvis en betyde.lig underrapportering av bivirkninger (4). Erfaringsmessig er det en høyere meldefrekvens for alvorlige bivirkninger enn for lite alvorlige. Spesiell oppmerksomhet rundt masse.vaksinasjon kan muligens øke meldefrekvensen. I USA ble det meldt dobbelt så mange mistenkte bivirkninger etter pandemivaksinen som etter sesonginfluensvaksine (5). Det er derfor vanskelig å sammenligne bivirkningstallene for Pandemrix med tallene for vaksiner mot sesonginfluensa. Tall fra litteraturen tyder på at forekomsten av enkelte typer bivirkninger kan være noe høyere med Pandemrix enn med sesonginfluensavaksine. Enkelte vaksinebivirkninger (for eksempel feber, mus.kelsmerter, leddsmerter og generell uvelfølelse) kan være vanskelige å skille fra influensasymptome'r. Noen vaksi.nerte fikk antagelig influensa før de hadde fått beskyttelse av vaksinen. Over 40 prosent av den norske befolkningen ble vaksinert i løpet av kort tid. Statistisk sett vil det derfor oppstå mange hendelser som ikke har annen forbindelse med vaksinen enn tilfeldig sammenfall i tid (6). Det kom en rekke meldinger om smaksendringer og tap av smakssans, også fra andre land. Disse bivirkningene ble hyppigere meldt i forbindelse med denne vaksinen enn med andre vaksiner og legemidler. Mange av hendelsene oppstod umiddelbart eller få dager etter vaksineringen. Årsaken er usikker, men kan skyldes ett eller flere av inn- UTPOSTEN NRe. 5 • 2010 ·' il' BIVIRKNINGER AV PAN DEMRIX NORGE m holdsstoffene i vaksinen (RAMME r). Andre årsaker til smaksendringer kan være legemidler, virusinfeksjoner, en.dokrinologiske og immunologiske sykdommer. Forekom.sten av smaksforstyrrelser i befolkningen er lite kjent. Utløsning av kramper i forbindelse med Pandemrixvaksi.nasjon hos pasienter med epilepsi er sett både i Norge og i andre land. En epidemiologisk studie er startet i Sverige for å få mer kunnskap om mulig årsakssammenheng. Antallet alvorlige allergiske reaksjoner (anafylaksi) synes å være noe høyere enn det som vanligvis rapporteres ved in.fluensvaksinasjon. De meldte tilfellene utgjør minst fem tilfeller per million vaksinerte. Hyppigheten av anafylaksi ved alle former for vaksinering angis i litteraturen å være mellom en og ti per million vaksinerte og er høyere hos voksne enn hos barn (3, 7, 8). Forekomsten av anafylaksi understreker viktigheten av anafylaksiberedskap. Ingen pasienter fikk varig men. De meldte tilfellene av narkolepsi har skapt stor oppmerk.somhet. Tilfeller er meldt i flere land, men særlig fra Fin.land, Sverige og Norge. Det er startet en større epidemiolo.gisk utredning for å vurdere om det kan være noen årsaks. sammenheng med vaksinen. Økt forekomst av Guillain-Barres syndrom ble sett etter massevaksinasjon mot svineinfluensa i USA i 1976 (9). Man fant da en frekvens på litt under ett ekstra tilfelle per roo ooo vaksinerte. Senere har noen epidemiologiske stu.dier konkludert med at influensavaksiner medfører en li.ten økning av den relative risikoen for å utvikle Guillain.Bam.s syndrom (I 0), mens andre ikke har funnet en slik sammenheng (11). Relativ risiko for å utvikle Guillain-Bar. res syndrom hos vaksinerte har variert mellom o,8 og 1,7 i forhold til uvaksinerte. For en sesonginfluensavaksine med skvalenbasert adjuvans (RAMME r ), gitt i over 27 millioner doser, er rapporteringsfrekvensen for Guillain.Barres syndrom beregnet til tre tilfeller per ti millioner doser (12). Oppgaven til adjuvans er å forsterke immun.responsen på vaksinen. Antallet meldte tilfeller av Guillain.Barres syndrom i Norge ligger på omtrent to tilfeller per million vaksinerte . Siden Guillain-Barres syndrom også har andre årsaker enn vaksiner, er det helt nødvendig med RAMME I lnnholdsstoffer i Pandemrix • Oktoksinol 1 0 • Virusprotein (Influensa A, H1N1) • Natriumklorid epidemiologiske studier for å fastslå om Pandemrix gir en økt forekomst eller ikke. Så langt er konklusjonen at Pandemrix neppe gir høyere forekomst av Guillain-Barres syndrom enn forventet (13). En epidemiologisk studie av Guillain-Barres syndrom i perioden november 2009 til oktober 2010 er startet i Norge og andre land. Et viktig spørsmål ved vaksinasjon av gravide er mulig på.virkning av fosteret. Vaksinering av gravide i andre og tredje trimester ble anbefalt fordi rapporter fra andre land tydet på at gravide hadde en høyere risiko for å få et alvorlig syk.domsforløp (14, 15). Pandemrix var ikke utprøvd på gravide, men det foreligger betydelig erfaring med vaksiner mot se.songinfluensa. Det har tidligere ikke vært sett fosterskadelige effekter av influensavaksine. I perioden 1999-2008 skjedde det årlig om lag 470 aborter og dødfødsler etter 12. svanger.skapsuke (Svenn-Erik Mamelund, personlig meddelelse). Vi har ikke nøyaktig oversikt over hvor stor andel av de gra.vide som ble vaksinert med Pandemrix, men rundspørringer til legekontorer antydet 70 prosent. Hvis dette tallet er riktig har sannsynligvis om lag 20000 gravide blitt vaksinert. På bakgrunn av dette er antallet meldte aborter og dødføds.ler ikke høyere enn forventet statistisk sett. Usikkerheten omkring meldefrekvensen gjør at det imidlertid ønskelig at sikkerheten for fosteret bekreftes gjennom en epidemiolo.gisk studie i Norge. Folkehelseinstituttet og Legemiddel. verket er i ferd med å gjennomføre en slik studie. Antallet meldte dødsfall hos vaksinerte var ti. Statistisk sett skulle det inntruffet et betydelig større antall dødsfall i nær tidsmessig sammenheng med vaksinasjon. Dette tyder på at legene i de fleste tilfellene har vurdert det som usannsynlig at vaksinen var årsak til dødsfallet og dermed ikke sendt bi.virkningsmelding. Antallet meldte dødsfall reflekter ikke det virkelige antall dødsfall som skjedde kort tid etter vaksi.nering og understreker problemet med å vurdere forekomst av bivirkninger uten å ha tilgang til epidemiologiske data. Konklusjon Bivirkningsmeldingene i forbindelse med massevaksinering med Pandemrix tyder ikke på at bivirkningene skiller seg vesentlig fra det som var ventet. Meldingene om smaks.forstyrrelser var uventede og ikke tidligere kjent. Anafylaksi • Magnesiumklorid •,Vann • Adjuvans (skvalen, DL-a-tokoferol og • Dinatriumhydrogenfosfat • Mulig spor av polysorbat 80) • Kaliumdihydrogenfosfat eggprotein, gentamycin • Thiomersal • Kaliumklorid og formalin UTPOSTEN NRe. 5 • 2e010 BIVIeRKNINGER AV PANDEMRIX NORGE m kan være noe hyppigere med Pandemrix enn andre vaksiner. Om det er noen sammenheng mellom narkolepsi og vaksine.ring er usikkert. Tilsvarende har aldri blitt rapportert tidli.gere. Antallet meldte dødsfall, aborter og dødfødsler var ikke høyere enn forventet statistisk sett og vi har på bakgrunn av bivirkningsmeldingene ikke holdepunkter for at vaksine.ring med Pandemrix har vært årsak til slike hendelser. Ved senere pandemier kan vi mest sannsynlig gå ut fra at bivirk.ninger av vaksinen ikke vil være noe stort problem. Beslut.ninger om massevaksinasjon bør derfor hovedsakelig tas ut fra pandemiens utbredelse og alvorlighetsgrad. Referanser I. European Medicines Agency. European Medicines Agency pandemic inAuenza (HIN!) website. Authorisation procedures. www.ema.euro.pa.eu/inAuenza/vaccines/authorisation_procedures.htm (26.4.20 I 0) 2. Folkehelseinstituttet. Oppfølging av mistenkte bivirkninger etter pan.demi vak si nasjon. www.fhi.no/eway/defa ul t.aspx? pid =233&trg= Main Left_6 I 29&MainArea_566 l =61e29:0: 15,5041: I :0:0:::0:0&MainLe ft_6129=5544:80266:: I :6130:2:::0:0 (26.4.20 I 0) 3. Ruggeberg JU, Gold MS, Bayas J M, Blum MD, Bonhoeffer J, Friedlan.der S et al. Anaphylaxis: Case definition and guidelines for data collec.tion, analy sis and presenration of immunization safety data. Vaccine 2007; 25: 5675-84. 4. Harg P, Lislevand H, Buajordet I, Madsen S. Bivirkningsrapportering og legemiddelovervåking. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:331-2. 5. Centers for Disease Control and Prevention. Safety of lnAuenza A (HI NI) 2009 Monovalent Vaccines -United States, October I-November 24, 2009. www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtmVmm5848a4.htm (26.4.2010) 6. Black S, Eskola J, Siegrist CA, Halsey N, Macdonald N, Law Bet al. lmportance of background rates of disease in assessment of vaccine safety during nuss immunisation with pandemic HIN I inAuenza vaccines. Lancet 2009; 374: 2115-22. 7. Tang ML, Osborne N, Allen K. Epidemiology of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin lmmunol. 2009; 9: 351-6. 8. Nøkleby H. Vaccination and anaphylaxis. Curr Allergy Asthma Rep 2006; 6: 9-13 9. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, Keenlyside RA, Ziegler DW, Retailliau HF et al. Guillain-Barre syndrome following vaccination in the National lnAuenza Immunization Program, Uni.ted States, 1976-1977. Am J Epidemiol 1979; I 10: 105-23. 10. Juurlink D , Stuke! TA, Kwong J, Kopp A, McGeer A, Upshur RE et al. Guillain-Barre syndrome after inAuenza vaccination in adults: a population-based study. Arch Intern Med 2006; 166: 2217-21. 11. Kaplan JE, Katona P, Hurwitz ES, Schonberger LB. Guillain-Barre syndrome in the United States, 1979-1980 and 1980-1981: lack ofan association with inAuenza vaccination. )AMA 1982; 248: 698-700. 12. Schultze V, D'Agosto V, Wack A, Novicki D, Zorn J, Hennig R. Safety of MF59 adjuvant. Vaccine 2008; 26: 3209-22. 13. Press R, Andersen 0. Guillain-Barres syndrom och massvaccinationen mot A/H IN I. Ingen riskokning har rapporterats hittills . Lakartid.ningen 2010; 107: 666-7. 14. ANZIC lnAuenza lnvestigators, Webb SA, Pettila V, Seppelt I, Beila.mo R, Bailey M, Cooper DJ et al. Critical care services and 2009 HIN I inAuenza in Australia and New Zealand. N Eng! J Med 2009; 361: 1925-34. 15. The ANZIC InAuenza lnvestigators and Australasian Maternity Out.comes Surveillance System. Critical illness due to2009 NH IN I inAu.enza in pregnant and postpartum wornen: population based cohort study. BMJ 2010; 340: cl279. Evt. spørsmål og kommentarer kan rettes til: steinar.madsen@legemiddelverket.no Norsk medisin.studentforening DEN NORSKE LEGEFORENING Ønsker du å støtte MedHum? Ta del i Allmennlegestafetten under aksjons.uken 18.-25. september, en giverstafett til støtte for sykepleierutdanningen i Malawi. Gjennom å støtte Med hum 201 0 bidrar du til at Malawi får dekket noe av sitt desperate behov for sykepleiere I et land hvor kun 7000 sykepleier skal hjelpe 15 millio.ner mennesker er konsekvensene dramatiske. Et av fem barn dør før de fyller fem og 1,6 millioner barn har mistet foreldrene grunnet HIV/ AIDS. Samtidig ønsker mange ressurssterke ungdommer i Malawi å bli sykepleiere, men demangler skoler og materiell. Det kan vi hjelpe dem med. Sammen skal vi sikre at det fra 2011 utdannes dobbelt så mange .,:::.:.i. s keleie p Ed h y se Allmennlege. m U m foreningen sine medisinstudentenes humanitæraksjon hjemmesider. ·•· 4,-,.Cil?:Jøre' Angstringen . ..NORGE . UTPOSTEN NRe. 5 • 2010