Bruk av Glukose eller HbA1c til diagnostikk av diabetes

Bruk av Glukose eller HbA1c til diagnostikk av diabetes Bruk av glukose eller HbA 1 c ti . REIDUN L.S. KJOME cand. pharm, ph.d. Diabetes er en alvorlig tilstand som påvirker flere og flere mennesker verden over. Mens diabetes for 40-50 år siden var en akutt, dødelig sykdom, har dagens gode behandlingsmulig.heter gjort at den heller blir omtalt som en kronisk sykdom. Likevel kan sykdommen medføre økt mortalitet, økt morbiditet i form av makrovaskulære og mikrovaskulære senskader og nedsatt livskvalitet hos pasientene. Diabetes er en sykdom i vekst, og størst syke.(I). Ved tidlig diagnose av sykdommen og lighet og dødelighet ser man i utviklingsland, riktig behandling er det mulig å forebygge hvor sykdommen i stor grad rammer befolk.senskader. ningen i alderen 35-64 år. Dette står i kontrast Historisk sett har diagnose av diabetes til det man ser i den vestlige verden hvor det vært basert på glukosemålinger. Mens type 1 er den eldre befolkningen som oftest rammes diabetes vanligvis utvikles raskt med akutte og tydelige økninger i glukosenivå og dertil hørende typiske, gjenkjennelige symptomer, utvikler type 2 diabetes seg gjerne langsomt, og overgangen fra ikke-diabetes til diabetes er ikke entydig. Gjennom årene har diagno.sekriteriene endret seg. I 1979 kom The Na.tional Diabetes Data Group med anbefalinger for diagnostiske grenseverdier for glukose. Disse var basert på glukosenivåer som var as.sosiert med symptomatisk diabetes. Fordi det ikke er en klar grense mellom diabetes og ikke-diabetes, var disse nivåene valgt noe «til.feldig». De diagnostiske kriteriene var: • Symptomer og en klar økning i plasmagl J kose, eller • Venøs fastende plasmaglukose (FPG);,,: 7.8 mmol/L, eller • Oral glukose toleranse test (OGTT): to ti.mers plasmaglukose (2HPG);,,: 11.1 mmol/L På tross av at man ikke lenge etter oppdaget at senskader opptrer ved adskillig lavere glu.kosenivåer enn det som kjennetegner symp.tomatisk diabetes, tok det nesten 20 år før nye internasjonale anbefalinger var på plass. I 1997 endret man kriteriene til et diagnostisk glukosenivå som var assosiert med mikrovas.kulære senskader, særlig retinopati. De nye diagnostiske kriteriene ble da: • Symptomer og tilfeldig målt plasmaglu.kose ;,,: 11.1 mmol/L, eller • Venøs FPG;,,: 7.0 mmol/L, eller • OGTT: 2HPG ;,,: I I. I mmol/L (2) Dagens norske retningslinjer for diagnose diabetes «Diabetes -forebygging, diagnos.tikk og behandling», utgitt av Helsedirekto.ratet i 2009, følger anbefalingene fra 1997 (3). De norske retningslinjene er en videreføring av NSAMs retningslinjer for behandling av diabetes fra 2005 (4), og diagnosekriteriene er de samme. Imidlertid ble det i 2009 også publisert for. slag til nye internasjonale retningslinjer for diabetesdiagnose i tidsskriftet Diabetes Care. En ekspertkomite utnevnt av det amerikan. ske diabetesforbundet (ADA), det internasjo. nale diabetesforbundet (IDF) og European Association for the Study of Diabetes (EASD) anbefaler der at man skal bruke glukosylert hemoglobin (HbAlc) for å diagnostisere dia. betes. Komiteen anbefaler å bruke HbAlc ;,,: 6.5 prosent som diagnostisk kriterium (2). ADA inkluderte anbefalingen i sine ret.ningslinjer i januar 2010, og IDF, EASD og WHO vurderer nå om de skal gjøre det samme. diagnostisering av diabetes? Resultater HbA 1 c HBA309 Fasit Kontroll 1 :5,25 Kontroll 2:7.35 ◊ ◊ ◊ Architect ci8200 ◊ Biorad D10/Variant ◊ ◊ Cobas, Tina-quant ◊ Cobas, Unimate ◊ DCA ◊ ◊ Div. imm. metoder ◊ Modular P /Hitachi ◊ Tosoh HPLC G7 /G8 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 HbA1c % F1Guo ,. Hvert punkt representerer et prøveresultat fra ulike sykehus i Norge, fordelt på HbA 1 c metode. De to heltrukne linjene viser fasitverdien på de utsendte prøvene (6). .orde/er og ulemper ved å endre de hvis man skulle følge en enkelt pasient, men 3. HbAlc har mindre preanalytisk instabili. nåværende diagnostiske kriteriene ikke dersom man skal bruke testresultatet til tet enn FPG/2HPG basert på fastende p/asmaglukose diagnose av tilfeldige personer fra en stor be.4. HbAlc testene er nå standardisert etter (FPG) til kriterium basert på HbA 1c folkningsgruppe. Dette er nå endret. I 2002 IFCC-standard I løpet av de ca. 120 dagene en erytrocytt lever definerte the International Federation of Cli-5. HbAlc er et bedre mål på helhetlig gluko.reagerer glukosemolekyler med hemoglobi.nical Chemistry and Laboratory Medicine seeksponering og risiko for senkomplika-net i cellen og danner HbA le. Dette er et gan.(JFCC ) en gullstandardmetode for HbAle SJ0ner. ske stabilt kompleks, og mengden HbAle i en (5), og alle andre metoder skal være sporbare 6. HbA le har mindre biologisk variabilitet celle vil gjenspeile nivåene av glukose som til denne metoden. Ekspertkomiteen mener enn FPG/2HPG cellen har blitt utsatt for i sin levetid. HbA le nå at denne felles standardiseringen er innført er assosiert med det gjennomsnittlige gluko.i praksis og dette danner utgangspunktet for å De tre første kriteriene er det vanskelig å senivået i cellen de siste to til tre måneder. kunne anbefale bruken av HbA le til diagnos.være uenig i. Imidlertid kan det diskuteres HbA le har i flere år blitt brukt til å monito.tikk av diabetes. om kvaliteten på HbAlc prøvene virkelig er rere diabetespasienters sykdom, men har ikke Ekspertkomiteen lister selv de følgende stabil nok til at man kan bruke testen til diag.vært anbefalt brukt i diagnostisk øyemed for.grunnene til å endre diagnosekriteriene (2): nostikk. Figur I viser resultater av to HbA I c di analysemetoden ikke har vært tilstrekkelig l. Bruk av HbA le krever ikke at pasienten prøver sendt til norske sykehus i 2009 av standardisert. Det finnes mange forskjellige faster eller må vente i timer slik FPG-tes.Norsk Kvalitetsforbedring av Laboratorie.metoder for å måle HbAle, men det har tidli.ten og OGTT gjør. virksomhet Utenfor Sykehus (NOKLUS). gere manglet en «gullstandard» for analysen. 2. HbAlc er relativt upåvirket av plutselige Her ser en at variasjonen er betraktelig, både Det har vært betraktelig variasjonen mellom endringer i glukosenivåer som man kan se mellom forskjellige metoder og mellom for.metodene. Variasjonen har vært akseptabel ved stress eller sykdom. skjellig sykehus som bruker samme metode. . UTPOSTEN 1 • 2011 DIAGNOSE AV DIABETES Dette viser at det er stor risiko for at samme pasient ville få diagnostisert diabetes på noen. av sykehusene og ikke på andre (6). Når det gjelder om HbA!c er et be. dre mål på helhetlig glukoseekspone. ring og risiko for senkomplikasjoner, henviser ekspertkomiteen til bl.a. en stor studie gjort av Cheng et al (7) som fant at HbA!c var noe bedre enn FPG til å forutsi retinopati. På den annen side har tidligere studier vist at både HbAlc, 2HPG og FPG korrelerer godt med retinopatiutvikling (8). Det er riktig at HbAlc viser betraktelig mindre intra-individuell variasjon enn FPG og 2HPG. FPG og 2HPG har høy intra-indi.viduell biologisk variabilitet med en varia.sjonskoeffisient (CV) på henholdsvis seks prosent og 17 prosent, mens HbAlc har en CV på ca to prosent innenfor en person. Imid.lertid er det Aere studier som har vist at HbA le varierer mye med blant annet etnisitet (9-11) og alder (12; 1 3), slik at det muligvis burde settes egne diagnosekriterier for de for.skjellige gruppene. Denne variasjonen består også når det er justert for faktorer som gluko.senivå, kjønn, utdanning, blodtrykk, hemato.kritt osv. Det finnes teorier om hvorfor dette kan være tilfelle, for eksempel spekuleres det i om dette kan skyldes at hemoglobinglykosy.lering eller erythrocyttoverlevelse varierer mellom etniske grupper. Imidlertid er denne variasjonen ikke godt nok forklart til å kunne gi alders-og etnisitetsspesifikke HbA!c krite.rier. Er det andre grunner til å være tilbake.holden med å bruke HbAlc diagnostisk? Ekspertkomiteen nevner selv at det er noen utfordringer. Tilstander som påvirker ery.throcytt levetid, som hemolytisk anemi, kro.nisk malaria, signifikant blodtap eller blodo.verføringer og graviditet, vil påvirke HbAlc resultater. I disse tilfellene må en bruke FPG eller en OGTT. En hurtig fremskridende type l diabetes vil ikke alltid kunne identifise.res med en HbAlc prøve, men komiteen ar.gumenterer for at i slike tilfeller vil sympto.mer og en FPG sammen kunne gi diagnosen (2). Studier har vist at bruk av HbAlc på > 6,5 proent som diagnostisk grense vil medføre færre diagnostiserte tilfeller av diabetes (1 2, l 4). Dersom dette ikke medfører Aere lang.tidskomplikasjoner behøver ikke det å være et problem, men det mangler studier som en.tydig viser dette. Dersom en skifter diagno.sekriterier vil dette i en overgangsperiode gjøre det vanskelig å følge diabetesutviklin.gen i befolkningen. Problemet med HbAlc.testens lavere sensitivitet kan løses ved å senke den diagnostiske grensen, og er ikke i seg selv et argument for ikke å bruke HbA le. Et stør.re problem med å innføre HbA!c som stan- UTPOSTEN 1 • 2011 dard diagno.severktøy for diabetes er at verdens utvi.klingsland ikke vil kunne ta denne i bruk siden testkostnader for HbA 1 c er betraktelig høyere enn for glukose og siden disse landene ofte ikke vil ha de nødvendige standardiseringssystemer på plass. Det vil være vanskelig å sammenligne diabetesfore.komsten mellom forskjellig land dersom vestlige land bruker HbAI c kriterier mens utviklingsland bruker FPG (1 5). Konklusjoner Det er gode argumenter for å ta i bruk HbA le til å diagnostisere diabetes. Testen er lettere å utføre for både pasienter og helsepersonell. Imidlertid vil det være vanskelig å innføre testen som standard på verdensbasis fordi HbAlc varierer med befolkningsgruppe, tes.ten er kostbar og krever et godt utviklet stan.dardiseringsnettverk som ikke er på plass i utviklingsland. I tillegg viser resultater fra norske sykehus at HbA le fremdeles ikke er godt nok standardisert selv her i landet. I lys av dette er kanskje tiden ennå ikke moden for å bytte ut de nåværende diagnosekriteriene. REFERANSER I. World Health Organization. Diabetes Fact sheet N°312. 2009. www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs312/en/ ( 12.09.20 I 0) 2. International Expert Committee report on the role of the AI C assay in the diagnosis of diabetes. Diabe.tes Care 2009; 32(7): 1327-1334. 3. Helsedirektoratet. Diabetes -forebygging, diag.nostikk og behandling. 2009. www.helsedirektora.tet.no/vp/multimedia/a rchive/00113/Diabetes_ Forebygg_! 13609a.PDF (12.09.2010) 4. Claudi T, Midthjel K, Cooper J, Daae C, Furuseth K, Hanssen KF. NSAMs handlingsprogram for diabetes I allmennpraksis 2005. www.nsamdia betes.no 5. Jeppsson JO, Kobold U, Barr J, Finke A, Hoelzel W, Hoshino T et al. Approved IFCC reference method for the measurement of HbA le in human blood. Clin Chem Lab Med 2002; 40(1): 78-89. 6. Sverre Sandberg N. 2010. Personlig kommunikasj 7. Cheng YJ, Gregg EW, Geiss LS, lmp •.., ratore G, Williams DE, Zhang X et al. Associa.tion of AIC and fasting plasma glucose levels with diabetic retinopathy prcvalence in the U.S. popu.lation: lmplications for diabetes diagnostic tlires.holds. Diabetes Care 2009; 32(1 I): 2027-2032. 8. Report of the Ex pert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20(7): I 183-1197. 9. Getaneh A, Andres R, Brillon D), Findley SE. The Ale Criterion for Diabetes Oiagnosis among Hispanic and Non-Hispanic Populations. Endocr Pract 2010;1-2I. 10. Jorgensen ME, Bjerregaard P, Borch-Johnsen K, Witte 0. New Oiagnostic Criteria for Diabetes: Is the Change from Glucose to HbA I c Possible in All Populations? J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(1 I): E333-6. Epub 2010 Aug 25. 11. Ziemer DC, Kolm P, Weintraub WS, Vaccarino V, Rhee MK, Twombly JG et al. Glucose-indepen.dent, black-white differences in hemoglobin Ale levels: a cross-sectional analysis of 2 studies. Ann Intern Med 2010; 152(12): 770-777. 12. Cowie CC, Rust KF, Byrd-Holt OD, Gregg EW, Ford ES, Geiss LS et al. Prevalence of diabetes an high risk for diabetes us ing AI C criteria in d U.S. population in 1988-2006. Diabetes Care 2010; 33(3): 562-568. 13. Pani LN, Korenda L, Meigs JB, Driver C, Cha.many S, Fox CS et al. Effect of aging on AI C levels in individuals without diabetes: evidence from the Framingham Offspring Study and the National Health and Nutrition Examination Survey 2001.2004. Diabetes Care 2008; 31(10): 1991-1996. 14. Droumaguet C, Balkau B, Simon D, Caces E, Tichet ), Charles MA et al. Use of HbA I c in pre.dicting progression to diabetes in French men and women: data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR). Diabe.tes Care 2006; 29(7): 1619-1625. 15. Gomez-Perez FJ, Aguilar-Salinas CA, Almeda.Valdes P, Cuevas-Ramos D, Lerman G, I, Rull JA. HbAlc for the diagnosis of diabetes mellitus in a developing country. A position article. Arch Med Res 2010; 41(4): 302-308. reidun.kjome@isf.uib.no