Allmennmedisinske utfordringer: Kronisk utmattelsessyndrom

Allmennmedisinske utfordringer: Kronisk utmattelsessyndrom  Allmennmedisinske utfordringer Utposten publiserer artikkelserien under denne fellesbetegnelsen. Vi ønsker å sette lys på felter av allmennmedisinen som kan virke vanskelige, uklare og diffuse, og som man kanskje ikke lærte så mye om på doktorskolen, men som vi stadig konfronteres med i vår arbeidshverdag. Redaksjonen ønsker også innspill fra leserne. Kronisk utmattelsessyndrom . VEGARD BRUUN WYLLER Overlege, førsteamanuensis dr med., Kvinne-og Barneklinikken, Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet Kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk ence.falopati (CFS/ME) er et omfattende og alvor.lig helseproblem. Tilstanden karakteriseres av gjennomgripende utmattelse/energisvikt, kombinert med symptomer som ortostatisk svimmelhet, muskelsmerter, hodepine, kon.sentrasjons-og hukommelsesproblemer og innsovningsvansker (1-3). Pasientene har vanligvis et dramatisk funksjonstap med be.tydelig fravær fra arbeid eller skole og andre sosiale aktiviteter; enkelte er vedvarende sen.geliggende. Selv om mange blir bedre eller ILLUSTRASJONSFOTO: FUCKR/DITQ friske over tid, får lidelsen et kronisk forløp hos et betydelig antall pasienter. Hos barn og ungdom er imidlertid langtidsprognosen svært god, selv om forløpet også her kan være langvarig (ofte flere år) (4). Epidemiologi Prevalensen i Norge er uavklart, men anslag basert på utenlandske studier tilsier omlag 9000-18 ooo pasienter, hvorav 5-600 er under r8 år (2, 3). Ca. 75 prosent er kvinner. CFS/ ME er påvist i en rekke forskjellige land og kulturer, men forekomsten synes å være klart høyest i vestlige i-land. Det er også mye som tyder på at det i flere land, inkludert Norge, har vært en reell økning av antall tilfeller i lø.pet siste tiåret, i alle fall blant ungdom. CFS/ ME er likevel ingen «ny» sykdom. Begrepet ME oppstod i mellomkrigstiden, og mange -inkludert undertegnede -mener at tilstanden nevrasteni, som først ble beskrevet på 1860.tallet, er så nært beslektet med det vi nå kaller CFS/ME at det i virkeligheten dreier seg om samme tilstand. Diagnostikk Diagnostikk av CFS/ME baserer seg i første rekke på å utelukke andre tilstander der ut.mattelse kan være et fremtredende symptom. Dette inkluderer blant annet hypotyreose, hjertesvikt, kreftsykdommer, revmatiske li.delser og depresjon. Samtidig er det viktig å understreke at den diagnostiske prosessen også dreier seg om positiv identifikasjon av typiske symptomer; pasientenes beskrivelse av utmattelse i etterkant av en fysisk eller mental belastning, der de nærmest pådrar seg en «gjeld», er for eksempel karakteristisk. For å sikre at alle differensialdiagnoser ute.lukkes med rimelig grad av sikkerhet og sam.tidig unngå tidkrevende og meningsløs «overutredning», kan det være hensiktsmes.sig med et fast utredningsprogram. Det finnes både norske (2) og internasjonale (5) retnings.linjer tilgjengelig; begge egner seg for bruk i primærhelsetjenesten. For barn og ungdom med mistanke om CFS/ME er det publisert egne retningslinjer (6, 7); her anbefales det utredningen gjennomføres av spesialist i p diatri. Diagnostiske kriterier Det finnes ulike diagnostiske kriteriesett for CFS/ME; mest brukt i forskning er de ameri.kanske kriteriene fra Centers for Disease Control and Prevention (8). Enkelte fagmil.jøer har argumentert sterkt for at de såkalte Canadakriteriene, publisert første gang i 2003, gir opphav til en mer homogen pasientpopu.lasjon (9). Validiteten av begge disse kriterie.settene og av andre forslag til kriteriesett er imidlertid ikke tilstrekkelig etablert (I 0). En beslektet problemstilling er hvilke kri.terier som bør ligge til grunn for klinisk prak.sis. Her vil mange argumentere for en ganske pragmatisk tilnærming, noe som gjenspeiles i internasjonale (5) så vel som norske (7) ret.ningslinjer. Som en tommelfingerregel må t hovedkrav må oppfylles for å kunne stille di.agnosen CFS/ME: • Utmattelsen må være langvarig -for voks.ne er kravet seks måneder, mens det hos barn og unge er enighet om at tre måne.ders sykehistorie er tilstrekkelig. • Utmattelsen må være uforklarlig -den kan ikke med rimelighet forklares av en annen veldefinert sykdomprosess, og det må være gjennomført en tilstrekkelig grundig ut.redning i forhold til differensialdiagnoser. • Utmattelsen må gi et omfattende funksjons.tap -den må føre til en vesentlig endring av daglige aktiviteter, og ramme både lyst.betonte og pliktmessige gjøremål. Behandling Pasienter med CFS/ME representerer en be.handlingsmessig utfordring. Både kognitiv terapi og gradert aktivitetstilpasning har UTPOSTEN 3 • 2011 ALLMENNMEDISINSKE UTFORDRINGER (CFS/ME) imidlertid dokumentert nytteverdi for mange pasienter, såvel voksne som barn/unge (I, 2, 5, 6). Dokumentasjonen er sterkest for pasienter _d minst funksjonstap; mange mener imid.,crtid at tilsvarende behandlingsprinsipper bør legges til grunn også for de aller sykeste, forutsatt at man tar nøye hensyn til individu.elt funksjonsnivå. For en sengeliggende pasi.ent kan for eksempel gradert aktivitetstilpas.ning innebære fem minutters sittende stilling et par ganger i døgnet som en begynnelse. Så er målsetningen en gradvis og forsiktig opptrapping av alle aktiviteter over tid. Enkelte fagfolk og pasienter har stilt spørs.mål ved både effekten og sikkerheten av gra.dert aktivitetstilpasning. Ferske forsknings.rapporter gir liten støtte til dette synet (I!, 12). Samtidig er det viktig å understreke at hard kondisjonstrening er kontraindisert ved CFS/ ME. Enkelte pasienter får velmenende råd om å «svette ut» sykdommen, men dette gjør vondt værre; prinsippet ved gradert aktivi.tetstilpasning minner snarere om den rehabi.literingsformen man anvender ved overtre- ·ng hos idrettsutøvere, der individuelt til.passet dosering av både belastninger og hvile er avgjørende for å komme til målet. Usikker etiologi Det finnes så langt ingen etablert farmakolo.gisk behandling for CFS/ME, til tross for tall.rike behandlingsstudier. Dette skyldes blant annet at man fremdeles har ufullstendige kunnskaper om de underliggende sykdoms.mekanismene. Fremtidig forskning på be.handlingsalternativer må derfor gå hånd i hånd med studier av etiologi og patofysiologi. Her er det tildels betydelig uenighet mellom ulike forskningsmiljøer, men følgende fakta er de fleste enige om: • Langvarige infeksjoner (som mononukleo.se og giardiasis) er en viktig utløsende år.sak til CFS/ME (13). Sammenhengen synes imidlertid å være uspesifikk -så langt har det ikke vært mulig å knytte CFS/ME di.rekte til en bestemt mikroorganisme. Det nylig oppdagete XMRV-viruset, som i en.kelte amerikanske studier ble satt i sam.menheng med CFS/ME (14), synes ikke å representere det gjennombruddet som mange hadde håpet (15). • Dramatiske livshendelser kan også være en utløsende faktor, ofte i kombinasjon med en infeksjon (I 6). • Genetiske forhold kan virke predispone.rende, men de molekylære mekanismene er i liten grad utforsket (17, 18). • En rekke studier dokumenterer endringer i kognitive (19), hormonelle (20), immuno.logiske (21) og autonome mekanismer (22), noe som sannsynligvis har betydning for pasientens syrn ptombilde. Vedvarende kroppslig stressrespons? Vårt fagmiljø har særlig fokusert på endrin.ger i det autonome nervesystemets refleksme.kanismer, og våre funn peker entydig mot endringer i sympatisk nerveaktivitet: I hvile preges for eksempel pasientene av høyere ni.våer av adrenalin og noradrenalin samt høy.ere blodtrykk og hjertefrekvens enn friske kontroller (23, 24); det siste gjelder både ved enkeltmålinger og døgnregistreringer (25). Ved eksperimentelle tester av ortostatisk be.lastning (oppreist stiling) eller nedkjøling, har pasientene en kraftigere sympatisk respons enn friske kontroller (22-24). Karakteren av disse responsene passer ikke med dekondisjo.nering ( «dårlig form»), men kan indikere at pasientene lider av en vedvarende kroppslig stressrespons -ofte brukes den engelske beteg.nelsen sustained arousal (26). Dette fenomenet, som er velkjent fra blant annet dyreeksperi.mentelle studier, betegner en patofysiologisk tilstand der kroppens «alarmsystemer» er ak.tiverte på en måte som ikke harmonerer med den situasjonen individet befinner seg i -refleksmekanismene er med andre ord inn.stilt på «fight, flight or freeze» uten at det . foreligger noen trussel (27). UTPOSTEN 3 • 2011 ALLMENNMEDISINSKE UTFO ROR ING ER NorCAPITAL -norsk forskningsprosjekt Det er ikke avklart om en vedvarende kropps.lig stressrespons er et sentralt element i pato.fysiologien ved CFS/ME, slik vårt fagmiljø har foreslått (26), eller om det tvert imot drei.er seg om et ledsagerfenomen uten nærmere betydning. Forskningsprosjektet NorCAPI.TAL -The Norwegian Study of Chronic Fa.tigue Syndrome in Adolescents: Pathophysio.logy and lntervention Trial -er designet for å besvare denne problemstillingen (28). I dette prosjektet, som innebærer et omfattende sam.arbeid med ni andre nasjonale og internasjo.nale forskningsmiljøer, foretar vi en rando.misert, kontrollert, dobbelt-blind utprøving av legemiddeletklonidin som hemmer sympa.tisk nerveaktivitet ved å stimulere den pre.synaptiske, inhibitoriske a2-reseptoren i sen.tralnervesystemet. Klonidin ble opprinnelig lansert som blodtrykkssenkende legemiddel, men har over tid fått et bredere an vendelses.område som blant annet omfatter migrene.profylakse, postmenopausale hetetokter, smer.ter, spastisitet, ADHD og abstinensreaksjoner (29-31). I lave doser er bivirkningsrisikoen an.sett som svært liten. Dersom prosjektet viser at klonidin bedrer symptomer og funksjonsnivå hos pasienter med CFS/ME vil dette støtte teorien om vedvarende kroppslig stressre.sponser som en sentral sykdomsmekanisme. I tillegg vil pasientene kunne få farmakolo.gisk behandling som et supplement til andre behandlingsformer -noe som vil være et be. tydelig klinisk fremskritt. I NorCAPITAL blir pasientene randomi.sert 1:1; intervensjonsgruppen får klonidin.kapsler i dosering 50 µg x 2 (halv dose for pa.sienter som veier mindre enn 35 kg), mens placebogruppen får identisk utseende kapsler uten virkestoff. Behandlingstiden er åtte uker på full dose, deretter ytterligere en uke på halv dose før behandlingen seponeres. Studi.ens primære endepunkt er endring i gjen.nomsnittlig antall skritt/døgn i løpet av be.handlingsperioden, målt ved hjelp av en avansert skritteller som limes til pasientens lår i en uke -på denne måten får vi et objek.tivt mål på pasientens fysiske aktivitet over tid (32). I tillegg til utprøving av klonidin omfatter NorCAPITAL en grundig kartlegging av en rekke andre patofysiologiske mekanismer, blant annet: • Infeksjonsutredning i forhold til et bredt spekter av aktuelle agens, inkludert XMRV. • Immunologisk kartlegging med vekt på cyto.kinprofil og genekspresjon i levkocytter. • Genetisk kartlegging med vekt på varian.ter (SNP, single nucleotide polymorphisms) i gener som koder for proteiner av betyd.ning for signalformidling i det autonome nervesystemet. • Endokrin kartlegging med vekt på hypo.thalamus-hypofyse-binyre-aksen. • Kognitiv kartlegging og funksjonell MR.undersøkelse; her er fokuset på eksekutive funksjoner og på tilhørende områder i hjernen som samtidig kan påvirke autono.me reflekser (som frontallappsområder og amygdala). • Kartlegging av nevrologiske hypersensiti.vitetsfenomener; her studeres i første rekke smerteterskel og autonome responser på smertestimuli. Dessuten inneholder NorCAPITAL en kva.litativ del som tar for seg pasientenes opple.velser av selvtillit, mestring, livskvalitet og sosiale interaksjoner. Rekruttering til prosjektet I alt 120 pasienter skal rekrutteres til prosjek.tet -i tillegg har vi med 30 friske kontroll per.soner som et sammenlikningsgrunnlag for de patofysiologiske undersøkelsene. I tråd med overveielsene nevnt over har vi valgt å ha vide inklusjonskriterier; samtlige deltakere blir imidlertid klassifisert i henhold til alle rele.vante kriteriesett etter at de er inkludert, noe som muliggjør subgruppeanalyser. Vi star inklusjon i mars 2010, og hadde ved årsskifte kommet halvveis -dvs. inkludert ca. 60 pasi.enter. Vi har et frafall på ca. ti prosent, i tråd med det vi stipulerte på forhånd. En pasient er så langt tatt ut av prosjektet pga. mistanke om en alvorlig bivirkning (synkopetendens) og en pasient (som også hadde nasogastrisk sonde) fikk påvist et magesår kort tid etter at utprø.vingsfasen var avsluttet; utover dette har vi ikke registeret noen alvorlige bivirkninger. Resultatene av NorCAPITAL vil etter pla.nen foreligge i løpet av 2012. Vi håper på et langt skritt fremover -både i forhold til vitenskapelig forståelse og i forhold til klinis.ke behandlingsmuligheter. ALLMENNMEDISINSKE UTFORDRINGER REFERANSER I. Prins JB, van der Meer JW, Bleijenberg G. Chor.nic fatigue syndrome. Lancet 2006; 367: 346-55. 2. Diagnostisering og behandling av kronisk utmat.telsessyndrom/myalgisk encefalopati (CFS/ME). Oslo: Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenes.ten, Rapport nr. 9, 2006. 3. Wyller VB, Bjørnklett A, Brubakk 0, Festvåg L, Follestad I, Larun L, Malt U, Malterud K, Nilsen ES, Nyland H, Rambøl H, Stubhaug B. Kronisk utmattelsessyndrom -en gjennomgang av det vi.tenskapelige grunnlaget for behandling. Utposten 2007; 2: 6-11. 4. Cairns R, Hotopf M. A systematic review descri.bing the prognosis of chronic fatigue syndrome. Occup Med 2005; 55: 20-31. 5. Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomy.elitis (or encephalomyopathy}: diagnosis and ma.nagement of CFS/ME in adults and children. NICE clinical guideline 53. London: National In.stitute for Health and Clinical Excellence, 2007. [Tilgjengelig via www.nice.org.uk] . Evidence based guidelines for the management of CFS/ME (chronic fatigue syndrome/myalgic en.cephalopathy) in children and young adults. Lon.don: Royal College of Paediatrics and Child Health, 2004. 7. Wyller VB. Kronisk utmattelsessyndrom/myal.gisk encefalopati (CFS/ME) hos barn og unge. Barneklinikken, Rikshospitalet, 2008. [Tilgjenge.lig via: www.oslo-universitetssykehus.no/me] 8. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dob.bins JG, Komaroff A. The chronic fatigue syn.drome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994; 121: 953-9. 9. Carruthers BM, Jain AK, DeMeirleir K, et al. My.algic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndro.me: Clinical working case definition, diagnostic and treatment protocols. J Chronic Fatigue Syn.drome 2003; 11: 7-36 10. Cho HJ, Skowera A, Cleare A, Wessely S. Chronic fatigue syndrome: an update focusing on pheno.menology and pathophysiology. Curr Opin Psy.chiatry 2006; 19: 67-73. 11. White PD, Goldsmith KA, Johnson AL, et al. Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behavior therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndro.me (PACE}: a randomized trial. Lancet 201 I; 377: 823-36. 12. Larun L, Malterud K. Treningsbehandling ved kronisk utmattelsessyndrom. Tidsskr or Lege.foren 201 I; 131: 231-6. 13. Hickie I, Davenport T, Wakefield D, et al. Post.infective and chronic fatigue syndromes precipita.ted by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ 2006; 333: 575-581. 14. Lombardi VC, Ruscetti FW, DasGupta J, et al. Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in blood celles of patients with chronic fatigue syn.drome. Science 2009; 326: 585-9. 15. Carlowe J. Chronic fatigue syndrome is not ca used by XMRV virus, study shows. BMJ 2010; 341: c7358. 16. Theorell T, Blomkvist V, Lindh G, Evengard 8. Critical life events, infections, and symptoms du.ring the year preceding chronic fatigue syndrome (CFS}: an examination of CFS patients and sub.jects with a nonspecific life crisis. Psychosom Med 1999; 61: 304-10. 17. Goertzel BN, Pennachin C, Coelho LS, Gurbaxa.ni 8, Maloney EM, Jones JF. Combination of sin.gle nucleotide polymorphisms in neuroendocrine effector and receptor genes predict chronic fatigue syndrome. Pharmacogenomics 2006; 7: 475-83. vegard. bru u n. wyl ler@oslo-u n iversitetssykeh us. no NorCAPITAL trenger flere pasienter i alderen 12-18 år! Vi mottar henvisninger fra både primær-og spesialisthelsetjenesten, og fra alle deler av landet. Det er ingen betingelse at pasientene er nydiagnostiserte; også ungdommer som tidligere har fått diagnosen kan delta dersom de fremdeles er syke. Det er nødvendig å bruke el standard henvis. ningsskjema som ligger på våre hjemmesider, www.oslo-universitetssykehus.no/norcapital. Her finnes det også mer informasjon om prosjektet, inkludert en omfattende forskningsprotokoll. Interesserte lesere kan dessuten ta direkte kontakt med prosjektsekretariatet v /Kari Gjersum, tlf: 23 07 00 76, fax: 23 07 00 75, e-posl: kari.gjersum@oslo-universitetssykehus.no. 18. Sommerfeldt L, Portilla H, Jacobsen L, Gjerstad J, Wyller VB. Polymorphisms of adrenergic cardio.vascular control genes are associated with ado.lescent chronic fatigue syndrome. Acta Paediatrica 2011; 100: 293-8. 19. Michiels V, Cluydts R. Neuropsychological func.tioning in chronic fatigue syndrome: a review. Acta Psychiatr Scand 2001; 103: 84-93. 20. Cleare AJ. The neuroendocrinology of chronic fa.tigue syndrome. Endocr Rev 2003; 24: 236-52. 21. Lorusso L, Mikhaylova SV, Capelli E, Ferrari D, Ngonga GK, Ricevuti G. lmmunological aspects of chronic fatigue syndrome. Autoimmun Rev. 2009; 8: 287-91. 22. Wyller VB, Due R, Saul JP, Amlie JP, Thaulow E. Usefulness of an abnormal cardiovascular respon.se during low-grade head-up tilt-test for discrimi.nating adolescents with chronic fatigue from healthy controls. Am J Cardiol 2007; 99: 997-1001. 23. Wyller VB, Godang K, Mørkrid L, Saul JP, Thau.low E, Walløe L. Abnormal thermoregulatory re.sponses in adolescents with chronic fatigue syn.drome: relation to clinical symptoms. Pediatrics 2007; 120: el29-37. 24. Wyller VB, Saul JP, Walløe L, Thaulow E. En.hanced sympathetic response during orthostatic stress and attenuated sympathetic responses du.ring isometric exercise may account for clinical symptoms in adolescents with chronic fatigue. Eur J Appl Physiol 2008; 102: 623-32. 25. Hurum H, Sulheim D, Thaulow E, Wyller VB. Elevated noctural blood pressure and heart rate in adolescent chronic fatigue syndrome. Acta Paedia.trica 20 I I; I 00: 289-92 26. Wyller VB, Eriksen HR, Malterud K. Can sustai.ned arousal explain Chronic Fatigue Syndrome? Behavioral and Brain Functions 2009; 5:10. 27. Goldstein DS. The autonomic nervous system in health and disease. New York: Marcel Dekker, 2001. 28. NorCAPTTAL. The orwegian Study of Chronic Fatigue Syndrome in Adolescents: Pathophysiolo.gy and r ntervention Trial. Study Protocol. [ www. osl o-u ni versi tetss y keh us. no/ no rca pi tal] 29. Kaabachi 0, Zarghouni A, Ouezini R, Abdelaziz AB, Chattaoui 0, Kokki H. Clonidine l microg/ kg is a safe and effective adjuvant to plain bupiva.caine in spinal anesthesia in adolescents. Anesth Analg 2007; 105: 516-9. 30. Lubsch L, Habersang R, Haase M, Luedtke S. Oral baclofen and clonidine for treatment of spas.ticity in children. J Child Neurol 2006; 21: 1090-2. 31. Nair V, Mahadevan S. Randomised Controlled Study-efficacy of Clonidine versus Carbamazepi.ne in Children with ADHD. J Trop Pediatr 2009: Feb 8. [Epub ahead of print] 32. Strycker LA, Dun.an SC, Chaumeton NR, et al. Reliability of pedometer data in samples of youth and older women. lnt J Behav Nutr Phys Act 2007; 4: 4. UTPOSTEN 3 • 2011