RELIS: Mulige årsaker og tiltak ved svingende INR

RELIS: Mulige årsaker og tiltak ved svingende INR RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 00 (t)RELIS www.rE?lls.no Midt-Norge Vest Tlf. 72 82 91 00 Tlf. 55 97 53 60 Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege· middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. Mulig årsaker og tiltak ved svingende INR Spørsmål til REL/5 En middelaldrende mann som skal behandles livslangt med warfarin (Marevan) grunnet flere episoder med blodpropp og kjent Leiden.mutasjon har svingende !NR-verdier. Han arbeider periodevis i Østen og har da typisk lavere INR enn hjemme. Han kan hjemme svinge fra 3,6 til 1,9 i INR. Han bruker også simvastatin 80 mg daglig. Lege lurer på om det finnes mulige forkla.ringer til svingingen i INR og om pasienten bør utredes for arvelige enzymvarianter. Variasjon i JNR er ikke uvanlig og det er van.skelig å finne en definisjon på hvor stor varia.sjon som gir incentiv for å utrede pasienten nærmere. [ en studie ble ustabil [NR definert som en så variabel INR at det i løpet av seks måneder krevde minimum tre doseendringer av warfarin eller at tre !NR-verdier var uten- for terapeutisk vindu (1). Målinger utenfor terapeutisk vindu er hyppig. Selv hos pasien. ter inkludert i kontrollerte kliniske studier har man i følge en oversiktsartikkel målt INR innenfor terapeutisk vindu i kun to tredeler av tiden (2). Mange faktorer er med på å forklare store inter-og intraindividuelle variasjoner i [NR. 1. Legemiddelinteraksjoner En lang rekke legemidler kan gi både økte eller reduserte !NR-verdier. Pasienten bruker Simvastatin som eneste komedikasjon. Sim.vastatin kan i følge Aere interaksjonsdataba.ser gi økt konsentrasjon av warfarin og deri.gjennom økt INR. Man skal også være oppmerksom på at enkelte naturpreparater og kosttilskudd kan virke inn på !NR-verdi- en. 2. Genetiske forhold CYP2C9 metaboliserer S-warfarin som er den enantiomeren som står for største del av antikoagulant effekt. Polymorfismene CYP2C9*2 og CYP2C9*3 gir et enzym med redusert aktivitet sammenlignet med normal.varianten CYP2C9* I. Dette gir redusert cle.arance for S-warfarin og redusert dosebehov (3). VKORCl koder for warfarins målmole.kyl vitamin K epoksid reduktase. To haploty.per har blitt identifisert, A (lavdosegruppen) og B (høydosegruppen). Disse påvirker meng.den av VKOR som syntetiseres i leveren og derigjennom følsomheten for warfarin. Poly.morfismer i CYP2C9 og VKORCl forklarer hhv. ca 12 prosent og 25 prosent av den totale interindividuelle variasjonen i warfarindose.behovet (4, 5). Det forklarer imidlertid ikke intraindividuell variasjon som i det aktuelle tilfellet og vi ser derfor ingen grunn til å gjøre genetisk testing. · 3. Metodologiske forhold og biologisk variasjon Ved stabilt behandlingsnivå med warfarin er den intrabiologiske variasjonen (I standard- avvik, SD) cirka ti prosent. Ved behandlings. mål INR 2,5 kan INR derfor variere fra to til tre (pluss/minus 2 SD) på grunn av biologisk variasjon. Det er derfor ikke grunn til å endre dosering når JNR-verdien holder seg innen. for dette området. Enkeltverdier kan også av.vike noe mer. Om det forekommer drift i me.toden eller om ulike metoder benyttes, vil !NR-verdier kunne ha større avvik selv uten endring av selve antikoagulasjonseffekten. Sykehusmetodene i orge er annerledes enn sykehusmetodene i land utenom Skandina.via, og er også forskjellig fra de aller Aeste typer småinstrumenter. Ulik metodikk kan gi avvik i !NR-verdi, særlig i høyt JNR-område. I størst mulig grad anbefales det at INR h en enkelt pasient måles med samme meto over tid. Dette er vanskelig å oppnå i det ak.tuelle tilfellet. Det er utviklet flere metoder for egenmåling av !NR. Disse metodene be.nytter små apparat som er kvalitetstestet og kvalitetssikret. Det er også vitenskapelig do.kumentert at egen kontroll gir lengre tid i rik.tig !NR-nivå, færre tilfeller av nye blodprop.per, færre tilfeller av større blødninger og bedre livskvalitet hos pasientene. Hemskoen foreløpig er pasientens utgifter på grunn av manglende refusjon av kostnader. Et apparat koster ca 6000 kroner (eks mva) og teststrim.ler koster 40-60 kroner (6). 4. Ernæringsmessige forhold En rekke næringsmidler kan påvirke [NR.verdi både i negativ og positiv retning, særlig gjelder dette matvarer med høye nivå av vita.min K. Matvarer som inneholder høye meng.der vitamin K og som derfor kan gi lavere !NR-verdi er gjengitt i praksisanbefalingen UTPOSTEN 6 • 2011 fra legeforeningen (6). Ved varierende inntak av vitamin K-holdige matvarer vil man kun.ne forvente variasjon i JNR. Antakelig vil næ- ;sinntaket hos pasienten være annerledes i \Osten enn hjemme og kan således være en medvirkende årsak til svingende !NR. Det er gjort behandlingsforsøk med lavdose vitamin K hos pasienter med svingende JNR, med lo.vende resultat. Ideell dose vitamin K er ikke kjent, men publiserte studier har brukt 100.500 µg daglig (7). Til sammenligning innehol.der brokkoli 110-290 µg/roo g. Oppsummering Flere faktorer kan være medvirkende til svin.gende TNR i det aktuelle tilfelle. Mulige tiltak for å redusere variasjonen i INR kan være å forsøke å ha et jevnt inntak av vitamin K gjen.nom kosten, samt selvmonitorering av INR. REFERANSER I. Ford SK, Misita CP et al. Prospcctive study of sup.plementa I vitamin K therapy in patients on oral anti.coagulants with unstable international normalized ratios. J Thromb Thrombolysis 2007; 24(1): 23-7. RELIS 2. van Walraven C, Jennings A et al. Effect of study setting on anticoagulation control; a systematic re.view and metaregression. Chest 2006; 129(5): I 155.66. 3. Hamberg AK, Wadelius Met al. A pharmacomet.ric mode! describing the relationship bctween war.farin dose and !NR rcsponse with respect to varia.tions in CYP2C9, VKORCI and age. Clin Pharma.col Ther 2010; 87(6): 727-34. 4. Yang L, Ge W et al. lmpact ofVKORCl gene poly.morphism on interindividual and interethnic war.farin dosage requirement--a systemarie review and meta analysis. Thromb Res 2010; 125(4): e 159-66. 5. Lindh JD, Holm Let al. lnfluence of CYP2C9 genotype on warfarin requirement -a systematic revicw and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(4): 365-75. 6. Warfarinbchandling i praksis. Tryggere anti koagu.lasjon. Red: Reik vam Å, Sandset PM. 2. utgave. 2010. 7. Lee A, Crowther M. Practical issues with vitamin K antagonists: elcvated INRs, low time-in-therapeu.tic range, and warfarin failure. J Thromb Throm.bolysis 2011; 31 (3): 249-58. Jon Andsnes Berg, Assistentlege, cand.med. Sofia Frost Widnes Rådgiver, cand.pharm. RELIS Vest, Haukeland universitetssykehus Dato 2012 Tema -· .. . -. -- Sted På"!_.l !!_ngsfrist _ _ 30. jan. Utredning av demens i kommunehelsetjenesten Oslo 12. des. 2011 Obs! 8. mars Utredning av demens i kommunehelsetjenesten Stjørdal 3. februar 2012 19.-20. mars Demenssykdommene -diagnostikk og behandling Oslo 10. februar 2012 16.-18. april Landskonferanse i alderspsykiatri Bergen 2lj. februar 2012 7.-8. mai Fall hos gamle -årsaker og behandling Oslo 26. mars 2012 Kurs & konferanser 2012 VÅREN 2012 MERITTERENDE KURS FOR LEGER Følg med på vår hjemmeside der invitasjon med program og lenke for påmelding legges ut fortløpende. For påmelding og mer informasjon: Aldring og helse www.aldringoghelse.no Nasjonalt kompetansesenter 33 34 19 50 -post@aldringoghelse.no UTPOSTEN 6 • 201"1