Maligne hematomatiske sykdommer i primærhelsetjenesten. Hvordan fange dem opp?

Maligne hematologiske sykdo Hvordan fange dem opp? . SIGBJØRN BERENTSEN seksjonsoverlege ved Medisinsk klinikk, Haugesund sjukehus, fagansvarlig for blodsykdommer i Helse Fonna HF og førsteamanuensis ved Universitetet i Bergen Allmennpraktikeren vil av og til stå overfor pasienter med nyopp.stått, udiagnostisert hematolo.gisk kreftsykdom. Utredning, behandling og kontroll for slike sykdommer er i økende grad blitt spesialisert, og selv ved lavma.ligne og inkurable tilstander er behandlingen blitt differensiert, komplisert og ofte langt mer effektiv enn før. En av de viktig.ste oppgavene for fastlegen er derfor å vite når man skal mis.tenke disse sykdommene, stille en tentativ diagnose og sørge for at pasienten får adekvat videre utredning i rett tid. Rammen nedenfor viser de viktigste maligne hematologiske sykdommene som allmenn.medisineren bør kjenne til. Det finnes ingen generell oppskrift på når og hvordan legen på rett grunnlag skal mistenke disse tilstandene. I denne artikkelen vil jeg derfor først gi noen typiske kliniske eksempler og deretter omtale noen praktiske diagnostiske hovedpunkter ved de enkelte sykdomsgruppene. Maligne hematologiske sykdommer Lymfomer Non-Hodgkins lymfomer Hodgkins lymfom Myelomatose Leukemier Akutte Kroniske Semimaligne eller premaligne tilstander Kroniske myeloproliferative sykdommer Myelodysplastiske syndromer • • UTPOSTEN 2 • 2012 Fem mini-kasuistikker 0 En 20 år gammel, klinisk frisk, slank mann søkte fastlegen for å få en helseattest. Det ble tilfeldig oppdaget at hemoglobin (Hb) var 17,0 g/dl. Hva er den mest sannsynlige di.agnosen? Polycythaemia vera forekommer ekstremt sjelden i denne aldersgruppen og er kjenneteg.net ved vesentlig høyere Hb (> 18,4 g/dl hos menn) og nesten alltid tillegg av leuko-, granu.lo-og/eller trombocytose. Med fravær av kli.nisk sykdom og bare antydet Hb-forhøyelse er det også usannsynlig at denne 20-åringen skul.le ha en sekundær erytrocytose. Etter all sann.synlighet er han frisk, og han trenger ikke vi.dere utredning. Legen bør spørre om han røyker. @ En 19 år gammel kvinne hadde ingen blødningsanamnese og brukte ingen medika.menter. Hun fikk tilfeldig påvist blodplatetall 30 x ro9/l. Sykehistorie og full klinisk under.søkelse ga ingen ytterligere mistanke om syk.dom, og øvrige hematologiske blodprøver var normale. Hva bør allmennpraktikeren gjøre? Den mest sannsynlige diagnosen er autoim.mun trombocytopeni (ITP), som ikke er en malign sykdom. Pasienten bør likevel i løpet av de første dagene undersøkes av en hemato.log eller kompetent indremedisiner, dels for å utelukke mer alvorlige differensialdiagnoser, dels fordi platetallet kan falle ytterligere og medføre behandlingsindikasjon. @ En tidligere frisk 25 år gammel kvinne søkte lege fordi hun de siste to ukene hadde følt seg syk og hatt feber. Legen fant ingen kliniske infeksjonstegn, men Hb var ro,r gl dl, leukocytter 0,9 x w'/1 og trombocytter 45 x I0''/1. Tentativ diagnose? Tiltak? Det er høy sannsynlighet for at pasienten har akutt leukemi. Hun må samme dag innlegges i en medisinsk sykehusavdeling med hematolo.gisk spesialkompetanse. Ø En 30 år gammel mann med lett hyperten.sjon var til blodtrykkskontroll. Det ble tatt flere blodprøver enn indisert, og leukocyttal.let var 10,9 x 109/l. Han var klinisk frisk. Øv.rige blodcelletall var normale, og maskinell differensialtelling viste at de fleste leukocyt.tene var nøytrofile granulocytter. Vurdering" Det dreier seg sannsynligvis om et antydet for.høyet leukocyttall hos en frisk person. Videre utredning eller henvisning er ikke indisert. Spørsmål om røyking vil være på sin plass her også. 0 En tidligere frisk 35 år gammel mann, ikke-røyker, kom til fastlegen pga. en kul un.der armen. I høyre aksille forelå det en uøm, fast tumor, sannsynligvis en lymfeknute, med ca. seks cm diameter. Hva vil du gjøre? Legen bør her først og fremst mistenke lym.fom. Videre tiltak er beskrevet i avsnittet om maligne lymfomer nedenfor. Maligne lymfomer Non-Hodgkins lymfomer er den hyppigst forekommende gruppen blant hematologiske kreftsykdommer, med en insidens på om lag 700 tilfeller i Norge per år. Dermed er denne F1GuR 1. Finnålscytologi av lymfeknute gir liten informasjon ved lymfommistanke. Det er stor risiko for at man ikke får ut tumorceller, og om man greier det, kan patologen likevel ikke se vevsstrukturen. \'!bytte Normale lymfocytter · Tumorceller mmer i primærhelsetjenesten gruppen lymfom ca. sju ganger så vanlig som Hoclgkins lymfom. WHO-klassifikasjonen deler non-Hoclgkins lymfom inn i svært man.ge typer. Noen av disse er aggressive med raskt progreclierencle forløp og dødelig ut.gang ubehandlet, men høy sannsynlighet for kurativ behandlingseffekt. Andre typer er mer lavmaligne, gjerne med brukbar prog.nose over flere år selv uten behandling, men her er behandlingseffekten vanligvis ikke ku.rativ. Lymfombehanclling er i dag svært dif.ferensiert. Den kliniske presentasjonen er som regel lymfeknutesvulst, eventuelt opplysninger om B-symptomer (vekttap, nattesvette eller uav.klart feber). Anamnese og god klinisk under.søkelse er hovedgrunnlaget for mistanke. Alle perifere (dvs. klinisk tilgjengelige) lym.feknuteregioner må palperes, og størrelse av antatt patologiske glancller må angis i cm, ikke skjønnsmessig som «stor», «moderat» eller liknende. Blodprøver er lite avgjørende for graden av klinisk mistanke. Legen bør ikke kaste bort tid på å henvise til punksjonscytologi, som har liten diagnos.tisk verdi (FIGUR 1). Møter man en pasient der cytologi likevel er utført, er det viktig at legen ikke stoler blindt på resultatet og at et nega.tivt funn ikke fører til utsettelse av biopsi og spesialistutredning. Biopsi må utføres på et tidlig tidspunkt, og den må sendes på rett måte til et patologilaboratorium med spesial.kompetanse innen lymfomcliagnostikk. Ut.bredelsen av sykdommen kartlegges først og fremst ved CT og beinmargsbiopsi i tillegg til klinisk undersøkelse. Ved CT er valg av om.råde og adekvat kontrastbruk avgjørende for en riktig vurdering, og CT-unclersøkelsene bør av den grunn rekvireres av spesialisten og foregå ved det sykehuset pasienten henvises til. Isolert bildediagnostikk av klinisk affisert region har liten hensikt. Den rasjonelle fram.gangsmåten for allmennpraktikeren er derfor å kontakte samarbeidende sykehusavdeling telefonisk når man har mistanke om lymfom i stedet for selv å gjøre deler av utredningen først. Myelomotose Med ca. 200 nye tilfeller per år i Norge er my.elomatose den nest hyppigste hematologiske kreftsykdommen. Klinisk mistanke bør først og fremst vekkes ved suspekte skjelettsmer.der benign årsak til ryggsmerter ikke domi.nerer. Hos miclclelalclrencle og eldre personer som ikke har hatt mye plager med ryggen tid.ligere, skal betydelige eller langvarige rygg.smerter alltid mistenkes for å skyldes andre tilstander enn de «banale» årsakene til rygg.vondt. Den nest hyppigste presentasjonsfor.men er høy SR og/eller normocytær anemi, men normal SR utelukker ikke myelomatose. Nyoppstått nyresvikt eller funn av «osteopor.ose» i pasientgrupper der man ikke skulle vente dette, er også presentasjonsformer man ser av og til. Den klassiske triaden av funn ved supple.rende undersøkelser er vist i FIGUR 2, men ra.diologisk påvisbar skjelettaffeksjon mangler hos mange pasienter. Elektroforese av både serum og morgenurin vil fange opp 99 pro.sent av tilfellene av myelomatose, men vil ofte ikke skille mellom myelomatose og monoklo.nal gammopati av usikker betydning (MGUS). Ved begrunnet myelomatosemistanke hos en klinisk rimelig kjekk pasient er prioritert henvisning til poliklinisk utredning en grei framgangsmåte. Ved sterk mistanke hos bety.delig affisert pasient må legen vurdere haste.innleggelse på klinisk grunnlag i en hemato.logisk eller indremedisinsk sykehusavdeling. Noen ganger vil legen treffe på pasienter som er under behandling eller oppfølging ved sykehus for kjent myelomatose, men som oppsøker fastlege pga. nyoppståtte rygg-eller andre skjelettsmerter. Legen bør cia straks etablere kontakt med den behandlingsansvar.lige spesialisten, ikke først henvise til fysiote.rapeut eller kiropraktor. Selv når lege, fysio.terapeut eller pasienten selv mener at det dreier seg om «muskelsmerter», vil det hos denne pasientgruppen ofte vise seg at smerte.ne sitter i skjelettet og at årsaken er eksaserba.sjon av myelomatose. Leukemier Det finnes mange og til dels sjeldne leukemi.typer. De typene allmennpraktikeren vil ha størst sjanser for å treffe på, kan deles i fire hovedgrupper: Akutt myelogen leukemi (AML), akutt lymfatisk leukemi (ALL), kro.nisk myelogen leukemi (KML) og kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Akutt leukemi er uten behandling dødelig på kort sikt og blir hos pasienter under 65-70 år behandlet svært kraftig i håp om å oppnå kurativ effekt. Ved r1GuR 2. Den klassiske triaden av funn ved supplerende undersøkelser for myelomatose. (A) Plasmacelleøkning i beinmargen, (B) monoklonalt immunglobulin ved elektro.forese og (C) patologisk skjelettrøntgen. B og C er tilgjengelige undersøkelser for allmenn.legen. Elektroforese har høy sensitivitet når utført både i serum og urin, men lav spesifisitet. Skjelett.røntgen har lav sensitivitet. forløpet at prognosen er god hos et flertall av pasientene, mens prognosen ved KML er god fordi man i dag har svært effektiv behandling. Det er sterkt ønskelig å fange opp pasienter med akutte leukemier. Siden AML og ALL vil fortone seg for allmennpraktikeren som sjeldne tilstander, oppnår man ikke dette ved rutinemessig blodprøvescreening. Det viktig.ste er å mistenke sykdomsgruppen på klinisk grunnlag. De fleste pasienter med AML eller ALL kontakter lege fordi de er klinisk syke, ofte med infeksjonssymptomer og -tegn, evt. allmennsymptomer, eventuelt nyoppstått kli.nisk bløclningstenclens. Det medfører at den kliniske differensialdiagnostikken overfor banal infeksjon kan være vanskelig, men blodprøvene viser som regel grov patologi. Et vanlig funn er pancytopeni (anemi, leuko.peni, nøytropeni og trombocytopeni). Noen pasienter har leukocytose kombinert med anemi og/eller trombocytopeni. Pasienter med mistenkt akutt leukemi skal innlegges i sykehus tiltrengende øyeblikkelig hjelp. KLL er den hyppigste leukemiformen. Sykdommen blir i dag vanligvis oppdaget ved tilfeldig påvist relativ og absolutt lymfocytose hos en klinisk frisk, ofte eldre person. Når mistanken vekkes, bør legen ta opp anamnese med tanke på infeksjon eller B-symptomer, palpere alle lymfeknuteregioner og unclersø-. ter, særlig vondt i ryggen, i pasientgrupper KLL medfører det vanligvis milde spontan-ke om pasienten har klinisk hepato-eller UTPOSTEN 2 • 2012 MALIGNE HEMATOLOGISKE SYKDOMMER splenomegali. Normale kliniske funn uteluk.ker imidlertid ikke KLL. Bare et mindretall av pasienter med KLL er behandlingstren.gende ved diagnosetidspunkt. Det finnes like.vel undergrupper som har dårligere prognose enn skissert ovenfor, og pasienter med mis.tenkt KLL bør henvises elektivt til hematolo.gisk spesialistutredning, som vanligvis kan dette gjøres poliklinisk. Vi gjør neppe pasien.ter med asymptomatisk KLL noen tjeneste ved å oppdage sykdommen svært tidlig, og leukocyttelling hos klinisk friske personer er derfor ikke indisert. KML er en nokså sjelden leukemiform med bare 40-50 nye tilfeller i Norge per år. Hos noen blir sykdommen oppdaget pga. ut.talt leukocytose hos en person som ikke har noen kjent infeksjon eller inflammasjon. An.dre KML-pasienter søker lege fordi de føler seg syke, for eksempel med langvarig lavgra.dig feber eller symptomer på splenomegali. Maskinell differensialtelling er mange ganger ikke mulig å utføre, andre ganger viser den at leukocytosen i hovedsak er en granulocytose. For leger som er vant med å undersøke blod.utstryk, viser mikroskopien som regel et ka.rakteristisk bilde. Det finnes likevel differen.sialdiagnoser som må utelukkes, og cyto.genetiske og molekylærbiologiske undersøk.elser er viktige elementer i spesialistutred.ningen ved mistenkt KML. Prognosen er i dag svært god under forutsetning av riktig be.handling. Utredning i spesialisthelsetjenesten kan vanligvis foregå poliklinisk, men spesia.listen bør varsles for å unngå for lang ventetid. Semimaligne og premaligne hematologiske sykdommer Kroniske myeloproliferative sykdommer er en sammensatt gruppe som består av polycythae.mia vera, primær («essensiell») trombocytose og primær myelofibrose. Polycythaemia vera (PV) er den hyppigste av disse, men likevel er det bare noen få prosent av pasienter med til.feldig oppdaget høy hemoglobin som har PV. For hematologen er molekylærbiologiske un.dersøkelser i dag sentrale for å stille eller ute.1 ukke diagnosen PV. Allmennpraktikeren kan imidlertid trygt regne med at pasienter med bare lett forhøyet Hb ( under 1 8,4 g/dl hos menn og 17,0 g/dl hos kvinner) ikke har PV. Pasienter med PV har dessuten nesten alltid leuko-, granula-og/eller trombocytose i tillegg. Ubehandlet eller ved ufullstendig behand.ling medfører PV risiko for tromboser og tid.lig død. I dag har likevel de fleste pasienter med PV god prognose ved adekvat behand.ling, og de bør henvises elektivt til spesialist.helsetjenesten. Det er ingen grunn til å hen.vise eller utrede alle klinisk friske personer med bare lett forhøyet Hb og hematokrit uten samtidig leuko-, granula-eller trombocytose. Hos noen røykere kan funn av høy Hb være en naturlig anledning for fastlegen til å få dem til å slutte å røyke. Særlig hos overvekti.ge personer skal man også tenke på om pasi.enten kan ha et obstruktivt søvnapnesyndrom. Myelodysplastiske syndromer (MDS) fore.kommer hyppigst hos eldre personer og kjen.netegnes av anemi (ofte makrocytær), nøytro.peni, trombocytopeni eller en kombinasjon av to eller tre av disse. MDS er en sammensatt gruppe klonale beinmargssykdommer. Særlig i noen av undergruppene kan pasienten ha en fredelig tilstand gjennom mange år, men hos andre er MDS klinisk sett en malign sykdom med dårlig prognose. Det finnes ingen kura.tiv behandling, og sykdommen kan transfor.mere til AML. For allmennpraktikeren er vitamin B12.mangel noen ganger en aktuell differensialdi.agnose. I spesialisthelsetjenesten ser vi ikke sjelden MDS-pasienter som først har fått di.agnosen Bl2-mangel og har blitt behandlet med kobalamin uten sikker effekt. Når all.mennpraktikeren står overfor slik tvil, vil en markert komponent av nøytra-eller trombo.cytopeni eller manglende full respons på kobalaminbehandling gi mistanke om MDS. Beinmargsundersøkelser er nødvendig for å stille diagnosen. De fleste pasienter med mis.tenkt MDS bør derfor henvises til spesialist, vanligvis elektivt. Konklusjon Ved mange hematologiske kreftsykdommer er behandlingsmulighetene gode, og det er øn.skelig å fange opp slike sykdommer i førstelin.jetjenesten for å sikre adekvat spesialistunder.søkelse i rett tid. Man oppnår ikke dette ved utstrakt rutinemessig blodprøvetaking eller ved henvisning av alle klinisk friske personer med bagatellmessige avvik i blodprøvene. Leu.kocyttelling hos klinisk friske mennesker er ikke indisert. Nøkkelen til å mistenke hemato.logisk kreft hos de rette pasientene er kjenn.skap til disse sykdomsgruppene, adekvat anam.nese, god klinisk undersøkelse, målrettet bruk av blodprøver ved mistanke og godt medisinsk skjønn. Ved tvil om hastegrad eller grad av mistanke kan allmennlegen ha stor nytte av å konferere telefonisk med spesialisten. Sigbjørn Berentsen hor hatt hematologi som hovedarbeidsfelt fro co. 1990, men hor også åtte års erfaring som distriktslege.Han hor medisinsk doktorgrad ved UiB fro 2004. Denne artikkelener basert på et foredrog ved et NOKLUS-kurs på Solstrand høsten 2011. sigbjorn.berentsen@haugnett.no UTPOSTEN 2 • 2012