RELIS: Fast bruk av Ibuprofen kan nedsette effekten av lavdose ASA

RELIS Nord-Norge Tlf. 77 64 58 90 Midt-Norge Tlf. 72 82 91 00 Sør-Øst Tlf. 23 01 64 00 Vest Tlf. 55 97 53 60 www.rell5:t.no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fro helsepersonell om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kon være av interesse for Utpostens lesere. Fast bruk av ibuprofen kan ned Spørsmål til REL/5 RELIS har fått spørsmål om kombinasjon av ibuprofen og lavdose acetylsalicylsyre (ASA) må unngås helt. Bak.grunnen er informasjon på hjemmesiden til Janusinfo om at det svenske Expert.rådet for onolgetiko och ontireumotologisko lake.mede/ fraråder kombinasjo.nen. Bakgrunn Acetylsalicylsyre (ASA) og uselektive NSAIDs bindes til enzymet syklooksygenase-1 (COX-1) ved å acetylere serin 529 i dette enzymet (2). Derved hemmes syntesen av tromboksan A2 (TXA2), noe som fører til redusert plateag.gregering. Denne hemmingen er irreversibel for ASA, men ikke for ibuprofen og andre NSAIDs. Den hemmende effekten som ASA har på plateaggregasjonen vil vare like lenge som blodplatenes levetid, dvs. ca. sju til ti da.ger. Det har vært antatt at ibuprofen har ster.kere affinitet til bindingssetet på COX-I enn ASA, eller at ibuprofen ved gjentatt dosering (eller administrering før inntaket av ASA) bindes først og har en romlig struktur som hindrer ASA tilgang til det aktive setet (3). Resultatet kan da bli redusert platehemmen.de effekt fordi man får en reversibel hem.ming av COX-I istedenfor den permanente inaktiveringen som ASA gir. Myndigheter og medisinske databaser I 2008 gikk Statens legemiddelverk ut med krav om oppdatering av preparatomtaler for ibuprofen og lavdoserte ASA-preparater (4). Da hadde europeiske legemiddelmyndighe.ters arbeidsgruppe for legemiddelovervåking, Pharmacovigilance Working Party (Ph VWP), vurdert tilgjengelige data vedrørende risiko.en for interaksjon mellom ibuprofen og ASA. Blant annet skulle følgende tekst inkluderes i aktuelle preparatomtaler: «Forsøksdata tyder på at ibuprofen kan hem.me effekten av lavdose acetylsalisylsyre på pla.teaggregering når disse legemidlene benyttes samtidig. Dataenes begrensning, samt usik.kerheten rundt ekstrapolering av ex vivo data til klinisk bruk, gjør at det likevel ikke kan trekkes en sikker konklusjon vedrørende jevnlig ibuprofenbehandling. Ingen klinisk re.levans er regnet som sannsynlig i tilfeller med sporadisk bruk av ibuprofen. » Også ifølge hjemmesiden til den amen.kanske legemiddelmyndigheten FDA, angis det at den kliniske betydningen av interaksjo.nen mellom ibuprofen og ASA er usikker (5). Det angis at ved sporadisk bruk av ibuprofen er det sannsynligvis liten risiko for svekket platehemmende effekt av ASA på grunn av den langtidsvirkende effekten av ASA på blodplatene. Lexicomp vurderer at en fullstendig kart.legging av den påståtte interaksjonen mellom ibuprofen og ASA mangler, og det anbefales å utvise forsiktighet (3). Det angis at det synes fornuftig å unngå fast bruk av ibuprofen over tid hos pasienter som bruker ASA som trom.boseprofylaktikum. UpToDate anser at basert på den begren.sede dokumentasjonen som er tilgjengelig, er det mulig at ibuprofen, og sannsynligvis også andre ikke-selektive NSAIDs, kan gi en kli.nisk relevant interaksjon med lavdose-ASA (6). Studier Janusinfo (1) fraråder kombinasjon av ibu.profen og lavdose-ASA basert på følgende tre studier (7, 8, 9): Catella-Lawson og medarbeidere publi.serte en todelt ex viva studie i 2001 som var basert på serumkonsentrasjonsmålinger av tromboxan B2 (TXA2 omdannes raskt til TXB2 som lar seg måle i serum) (7). Studien er også angitt som dokumentasjonsgrunnlag for flere av kildene nevnt over (2, 3, 5, 6). Det ble funnet at enkeltdoser på 400 mg ibuprofen som ble inntatt to timer før inntaket av 8I mg ASA i seks dager, reduserte trombocytthem.mingen den sjette dagen til ca. 30 prosent et.ter seks timer, til ca. 20% etter 12 timer, og den var nesten borte etter 24 timer. Det ble også undersøkt/ast dosering av 400 mg ibu.profen tre ganger daglig sammen med 8I mg ASA. Den første daglige dosen av ibuprofen ble da gitt to timer etter ASA. Etter seks da- UTPOSTEN 4 • 2012 RELIS sette effekten av lavdose ASA ger ble det funnet at trombocytthemmingen var redusert til ca. 60 prosent etter 12 timer og til ca. 1 o prosent etter 24 timer. Tilsvarende reduksjon av platehemming ble ikke funnet ved kombinasjon av ASA med henholdsvis paracetamol, diklofenak eller rofekoksib. Farkouh og medarbeidere publiserte i 2007 en post hoc-analyse av TARGET-studien på pasienter med artrose og høy risiko for hjerte.infarkt som ble behandlet med lavdose-ASA (8). Det angis at resultatene peker i retning av en økt risiko for kardiovaskulære hendelsen etter ett års behandling med ibuprofen i kom.binasjon med lavdose-ASA. Tilsvarende risi.koøkning ble ikke funnet for kombinasjons.behandling med naproksen og lavdose-ASA. Forfatterne angir imidlertid at studien har mangler og bør ses på som hypotesegenere.rende. Oldenhof og medarbeidere publiserte en studie i 2oro med lavdose-ASA i kombina.sjon med enten naproksen (220 mg x 3) eller paracetamol ( 1 g x 4) (9). Det ble funnet at den platehemmende effekten av daglig inntak av 81 mg ASA ikke ble redusert ved kombina.sjon med disse legemidlene. Kombinasjon av lavdose-ASA og ibuprofen ble ikke under.søkt. Ved søk i litteraturen har vi ikke funnet nyere studier som tilfører ny informasjon. Ooseringstidspunkt Det er i liten grad kartlagt hvordan forskjel.lig tidspunkt for inntak av ibuprofen og ASA i forhold til hverandre påvirker effekten av ASA på plateaggregering. FDA anbefaler at ved bruk av enkeltdoser med 400 mg ibuprofen sammen med ASA ta.bletter med umiddelbar frisetting (ikke ente.rodrasjerte), bør ibuprofen inntas minst 30 minutter etter eller mer enn åtte timer før ASA (5). Det henvises til data fra upubliserte studier. For enteroformuleringer av ASA an.gis det at dokumentasjonsgrunnlaget ikke er tilstrekkelig til å gi råd om tidspunkt for inntak av le.gemidlene i forhold til hveran.dre. Lexicomp anbefaler at ibuprofen gis 30-120 minutter etter eller minst åtte timer før ASA (3). Det angis ingen forskjell mellom ulike ta.blettformuleringer av ASA. Awa og medarbeidere har ny.lig publisert en studie hvor de har brukt en teoretisk modell for å be.regne tidsforløpet for plateaggregering et-ter samtidig bruk av ibuprofen (enkeltdoser og gjentatte doser) og lavdose-ASA (10). Det angis at resultatene kan tyde på at effekten av ASA kan bli kraftig redusert ved samtidig bruk av ibuprofen, og at graden av reduksjon kan avhenge av når legemidlene inntas i for.hold til hverandre. Konklusjon Basert på tilgjengelig dokumentasjon vurde.rer vi det som lite sannsynlig at sporadisk bruk av enkeltdoser med ibuprofen har kli.nisk betydning for den platehemmende ef.fekten til lavdose-ASA. Fast administrering av ibuprofen flere ganger daglig kan nedsette den platehem.mende effekten av lavdose ASA, og det kan derfor være fornuftig å unngå samtidig bruk over tid. REFERANSER I. J anusinfo. Expertrådet for analgetika och antireu.matologiska bkemedel. Avråder från kombination låg-dos ASA och ibuprofen. http://www.janusinfo. s elv/Beha n d 1 ing sri k t 1 in j er I Ex pert rad s -utlatand en/ Analgetika-och-reumatologiska -sjuk.doma r/ (Oppdatert 14. mars 2012) 2. RELIS database 2004; spm.nr. 2996, RELIS Vest. ( www.relis.no/data base) 3. Lexi-lnteract in Lexicomp. NSA!Ds (Nonselective)/ Salicylates. http://www.helsebiblioteket.no/ (25. april 2012). 4. Statens legemiddelverk. Oppdatering av prepara.tomtaler -ibuprofen og lavdoserte acetylsalisylsy.repreparater. http://legemiddelverket.no/templa.tes/lnterPage __ 80128.aspx (Sist gjennomgått 2. oktober 2008) 5. FDA. Information for healthcare professionals: Concomitant use of ibuprofen and aspirin. http:// w ww. fd a. gov/Dr ugs/D r ugSafety /Postmar k et -DrugSa f ety I nforma tionfor Pa tien tsa ndProviders/ ucm125222.htm (Oppdatert 29. september 2010) 6. Hennekens CH. Benefits and risks of aspirin in secondary and prirnary prevention of cardiovascu.la r disease. In: UpToDate. http://www.uptodate. corn/ (Sist oppdatert: 22. februar 2012). 7. Catella-Lawson F, Muredach PR et al. Cyclooxy.genase inhibitors and the antiplatelet effects of as.pirin. N Engl J Med 200 I; 345(25): 1809-17. 8. Farkouh ME, Greenberg JD et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients ,vith osteoarthritis treated with ibuprofen, naprnxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007; 66(6): 764-70. 9. OldenhofJ, Hochberg Met al. Effect of maximum OTC doses of naprnxen sodium or acetaminophen on luw-dose aspirin inhibition of serum thrombo.xane B2. Curr Med Res Opin 2010; 26(6): 1497.504. 10. Awa K, Satoh Het al. Prediction of time-depen.dent interaction of aspirin ,vith ibuprofen using a pharmacokinetic/pharrnacodynamic mod el. J Clin Pharm Ther 2011. doi: I0.l l l l/j.1365-2710.2011. 01313.x. Randi Myhr Seniorrådgiver, cand. pharm. Vigdis Solhaug Seniorrådgiver, cand. pharm. RELIS Sør-øst , Oslo universitetssykehus, Ullevål UTPOSTEN 4 • 2012