T4 og T3 i kombinasjon med hypotyreose - et behandlingsalternativ?

T 4 og T3 i kombinasjon ved -et behandlingsalternativ? . LARS OMDAL • Bolderklinikken i Oslo og medlem av faglig råd i Norsk Thyreoideoforbund SARA HAMMERSTAD • Hormonlaboratoriet OUS, medlem av faglig råd i Norsk Thyreoideo.forbund Enkelte hypotyreose-pasienter som fortsatt har symptomer tross adekvat levothyroxin (T 4)-be.handling, kan trolig ha nytte av et lite T3-tillegg, i form av liothyronin. En prøveperiode på 3-6 måneder kan forsøkes hos utvalgte pasienter. Det er flere punkter en bør være oppmerk.som på i forbindelse med slik behandling. Mange fastleger har erfart hypotyreosepasien.ter som opplever å slite med fortsatte sympto.mer selv om T4-dosen er riktig innstilt. Hva er årsaken til symptomene? Mange av disse pasientene ber om å få prøve liothyronin. Riktig innstilt T4-dose innebærer som en tommelfingerregel at TSH er innenfor en an.tatt optimalsone på 0,5-1,5. Det vanlige refe.ranseområdet for TSH er mye videre (Hor.monlab, OUS-Aker: 0,5-3,6 mUI/L) og ivaretar ikke behovet for fininnstilling av dose hos hypotyreosepasienter under substitusjons.behanclling. Det er nok imidlertid store incli.viduelle variasjoner i hvor TSH optimalt bør ligge, og usikkerhet om hva som virkelig kan kalles en optimalsone. Noen pasienter vil kun.ne få hypertyreoselignencle symptomer av TSH i nevnte optimalsone, og vil trives bedre med noe høyere nivå av TSH, spesielt eldre. Fritt T4 bør vanligvis ligge i øvre halvdel av referanseområdet. Ved fortsatte symptomer bør, i første omgang, T4-dosen forsøkes opti.malisert, om den ikke er det allerede. CNS-triaden En typisk symptomtriade som går igjen hos mange er: 1. Nedsatt energi, slitenhet, unormal vedva.rende tretthet; 2. Kognitive symptomer som «hjernetåke», problemer med hukommelse og konsen.trasjon; • • UTPOSTEN 2 • 2013 3. Psykiske symptomer: nedstemthet, «tung og tiltaksløs pasient«. Vi kan kalle den CNS-triaden, cia for lavt stoffskifte i hjer.nen kan føre til slike symptomer. Selv om dette er typiske symptomer som pasi.enter med hypotyreose presenterer, er de høyst uspesifikke: De er utbredt i befolkningen og i andre pasientgrupper, og kan skyldes en rekke forhold som stress, psykososiale forhold, livs.stilsfaktorer, annen sykdom, m.m. Det kan være utfordrende å finne ut om symptomene skyldes hypotyreose eller andre faktorer. Det er mulig at en del av disse pasientene kan respondere på såkalt kombinasjonsbe.handling: små doser T3 sammen med T4. Det er viktig å vurdere hver pasient individuelt, og gjennom grundig anamnese og nødvendi.ge laboratorieanalyser søke å avdekke andre mulige forklaringer på de fortsatte sympto.mene. Noen stikkord: Stress? Psykiske årsa.ker' Ernæringsmessige årsaker' Hva med D-vitaminstatus, B12 eller jern? Immunolo.giske årsaker, annen autoimmunitet? Glute.nintoleranse (transglutaminase og deaminert gliadin-antistoffer)? T4-virkestoffet i levothyroxin er et prehor.mon -det har liten egen effekt på thyreoiclea.hormonreseptorene, og må omdannes til det aktive thyreoicleahormonet T3, som er virke.stoffet i Liothyronin tabletter. En frisk thyreo.ideakjertel står for, ved normal fysiologi, ca 20 prosent av kroppens totale T3-produksjon. Resten kommer fra den perifere omdannin.gen av T4 til T3. Enzymene som står for reak.sjonen kalles dejodinaser, det finnes tre typer: • D1 -i lever og nyrer -bidrar til en viss pool av T3 i sirkulasjonen • D2 er sentral i hjernen for at T3 skal nå «de små grå» (nevronene) • D3 omdanner T4 til T3s inaktive speilbil.de -revers T3. På denne måten kan celler rundt i kroppen finregulere mengden av aktivt thyreoicleahormon som når frem til reseptorene i cellenukleus. Ny kunnskap om T3 og T4 En har i lang tid antatt at ved hypotyreose vil T4-substitusjon alene gi adekvat T3-nivå i alle kroppens celler og vev, inkludert i hjer.nen, og at dejodineringen kompenserer for de 20 prosent som normalt kommer fra en aktiv thyreoidea, men som bortfaller hos hypotyre.osepasienter uten egenproduksjon. Nyere forskning viser imidlertid et bilde som er noe mer nyansert. Polymorfismer (SNPs, genvariasjoner) i genet for D2 -som kan gi en noe nedsatt enzymfunksjon -er hos pasienter med hypotyreose assosiert med litt dårlige livskvalitetscore på T4-behandling, men litt bedre respons på kombinasjonsbe.handling med T3 (]). Det er også data som ty.der på at en betydelig andel av T4-substituerte hypotyreosepasienter har fT3/fT4-ratio som er lavere enn normalbefolkningen. I en italiensk studie var 29,6 prosent av thyroidektomerte pasienter på T4-monobehandling nedenfor 95 prosent-konfidensintervallet for fT3/fT4-ratio hos en frisk kontrollgruppe (2). Spørsmålet blir om en liten andel hypotyreosepasientene har suboptimal T3-status, for eksempel i hjernen, relatert til genvariasjoner eller andre forhold som påvirker thyreoideahormonmetabolis.men. Kan disse få det bedre ved en liten ek.stern T3-«drahjelp» i form av liothyronin? Monobehandling vs. kombinasjonsbehandling Det er de siste 13 årene publisert 12-13 kon.trollerte kliniske studier som har sammenlig.net T4-monobehanclling med T4+ T3-substi.tusjon ved hypotyreose. En meta-analyse kon.kluderte med at det ikke er evidens for at T4+ T3 er bedre enn T4 alene (3). Men det var en tendens til økt preferanse for kombinasjons.behandling der dette ble undersøkt. Siden har en dansk studie funnet en beskjeden positiv ef.fekt ved kombinasjonsbehandling (4). Studie.ne er blitt kritisert på en rekke punkter, bl.a. når det gjelder hvilke pasienter som er inklu.dert, doseringsregimer -og ratioer med T4 og T3, forskjeller i TSH mellom gruppene, kort varighet, etc. (5). Fortsatt er det uavklarte for.hold (6), og en del uenighet og diskusjon, men European Thyroid Assosiciation (ETA) pre.senterte nylig retningslinjer (7) for kombina.sjonsbehandling med T3, en anerkjennelse av at det er behov for å gå videre med tematikken. Et viktig punkt ved kombinasjonsbehand.ling er T3-dosen -den bør ikke være for høy. Liothyronin-tablettene er høydoserte med T3 20 meg. En typisk dagsdose er 10 meg, fordelt på to doseringer a 5 meg. D.v.s. . Liothyronin.tablett er en typisk enkeltdose. Det er med andre ord behov for lavdoserte T3-tabletter på 5 meg, helst i «slow release«-formulering som foreløpig ikke finnes på markedet. T3 har vesentlig kortere halveringstid (ett til to døgn) enn T4 (ca en uke), som gjør at THYREOIDEA hypotyreose to doseringer bedre opprettholder T3-status gjennom døgnet. Grunnet den korte halver.ingstiden bør T3 også doseres med lik dose daglig. For høye enkeltdoser T3 (over ro meg), vil kunne gi ufysiologisk høye T3-topper i sirkulasjonen et par timer etter tablettinntak. Disse toppene vil gjøre at TSH supprimeres lettere, og øke tendensen til at pasienten vil merke hypertyreose-symptomer som rask puls, hjertebank, hodepine, uro, følelse av indre «dirring», lett tremor, søvnvansker, varme.følelse, m.m. De fleste tolererer lav T3-enkelt.dose på 5 meg uten å merke slike symptomer. Men det er noen som er svært følsomme for T3-tillegg, de merker raskt ubehag når de prøver T3 selv i lav dose, gjerne i løpet av de første dagene, og må avbryte prøveperioden og vende tilbake til ren T4-substitusjon. På 10 meg enkeltdose er det imidlertid ikke så uvan.lig at pasientene merker hypertyreose-symp.tomer, og på høyere enkeltdoser på r 5-20 meg vil mange gjøre det. Et annet viktig punkt er hvor mye T4-clo.sen skal reduseres ved oppstart av kombina.sjonsbehandling med T3 Det antas at den farmakodynamiske ekvivalensen mellom T3 og T4 er ca en til tre (ETA Guidelines), det vil si at det skal tre ganger så mye T4 som T3 til for å få samme effekt i kroppen. Ved å runde av til 2,5 blir det enklere å regne ut hvor mye T4 som må reduseres: 25 meg levothyroxin tilsvarer ro meg liothyroinin (. tbl) som er den typiske dagsdosen. Ooseringseksempler • levothyroxin roo meg daglig: 25 meg er.stattes med 10 meg T3. Ny dosering: levo.thyroxin 75 meg x I og liothyronin 5 meg (1/4 tbl) X 2 • levothyroxin 125 meg 5d/uke (5/7) og 150 meg 2/7. Ny dosering: Levothyroxin 100 meg 5/7 og 125 meg 2/7 samt liothyronin 5 meg x 2 7/7 Kombinasjonsbehandling krever vanlig opp.følging, med medikamentfastende blodprøve en til to ganger i året, oftere kontroller inntil TSH er optimalisert. TSH, IT4 og IT3 bør måles. Det tar ca. seks uker fra dosejusteringer til TSH er innstilt i en ny likevekt. Også ved kombinasjonsbehandling bør TSH søkes opti.malisert innen nedre del av referanseområdet -i intervallet 0,5-r,5. En kan vanligvis unngå å supprimere TSH ved forsiktig T3-dosering, som beskrevet ovenfor. FT4 kan bli litt lavere ved kombinasjon T4-T3 behandling enn ved T4 alene, gjerne i området midt i referanse.området. Medikamentfastende IT3 bør ligge innen referanseområdet; den forblir ofte rela.tivt uendret ved lave T3-doser. Kombinasjonsbehandling med T3 bør ikke gis ved atrieflimmer eller andre arytmi.er, ved mer uttalt hjerte-kar-sykdom og/eller ved etablert osteoporose. T3 bør kun brukes med forsiktighet ved hypertensjon, mild til moderat hjerte-kar-sykdom, ved osteopeni og ved betydelig stressbelastning og psykiske problemer. Det er viktig å være oppmerksom på at overdosering med thyreoideahormoner (gjelder både T4 og T3) kan forverre insulin.resistens og glykemisk status (8). En alternativ form for kombinasjonsbe.handling -som en del pasienter etterspør -er Thyroid: Armour Thyroid, Thyroicl Erfa m.fl. Thyroid er den klassiske substitusjonen med lang historisk bruk, og er preparater av tørket skjoldbruskkjertel fra gris som inneholder både T4 og T3. Thyroicl var standard behand.ling av hypotyreose frem til det ble utviklet ef.fektive teknikker som gjorde at fremstilling av syntetisk levothyroxin (T4) ble mulig for far.masøytisk industri. Det finnes ingen studier som viser eventuelle fordeler eller ulemper ved bruk av Thyroicl. Mengden T4 og T3 (i meg) i Thyroid-tablettene skal være standardisert i en T4:T3-ratio på 4,2. Det er mye lavere enn en mulig optimal T4:T3-doseringsratio, som tro.lig er på minst 7-10 (ifølge ETA Guidelines: 13-20). Så ved ren Thyroicl-behanclling blir dosen av T3 for høy og dosen av T4 for lav. Det betyr at Thyroicl må kombineres med en liten dose T4 for å få riktig balanse i T4/T3-regnskapet, lettere unngå T3-relaterte hypersymptomer, og mulighet til å innstille prøvene adekvat, dvs. unngå laboratoriekom.binasjon lav/supprimert TSH, grenselav IT4 og høy/grensehøy IT3-som kan sees ved ren Thyroicl-substi tusj on. I forhold til Liothyronin, inneholder en vanlig tablettstyrke -Thyroid 30 mg -kun 4,5 meg T3, som er nær typisk enkeltdose på 5 meg. Thyroid 30 mg (med 19 meg T4 OG 4,5 meg T3) tilsvarer i dose-potens ca 33 meg T4 ved ren levothyroxinbehanclling. En typisk dagsdose Thyroicl vil være 30 mg x 2, med T4 25-50 meg sammen med morgendosen. Thyroid fås ikke på blå resept. Det forskri.ves på registreringsfritaksresept til Statens legemiddelverk. Utgift for pasienten er roo.200 kr/måned. Potensiell gevinst i livskvalitet Avslutningsvis må det presiseres at flertallet av pasienter med hypotyreose responderer fint på standard substitusjon med T4 alene i optimal dosering, og vil ikke trenge T3 i til.legg. Husk at pasienter med CNS-triaden (dvs. T4-dosen er optimalisert og uspesifikke symptomer ikke kan forklares av andre for.hold) kan være kandidater for å prøve T4/T3 i kombinasjon. Det er viktig ikke å starte med høy dose, slik at man ikke må slutte med be.handlingen for tidlig. For de som responderer kan T3 bety en bedre helserelatert livskvali.tet. De som ikke responderer i løpet av tre til seks måneder etter at dosen er stabilisert, bør vende tilbake til ren levothyroxinbehandling. En må cia revurdere hva de vedvarende symptomene kan skyldes. REFERANSER I. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans J, Hat.tersley AT, Frayling TM, et al. Common variation in the DTO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid pati.ents. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(5): 1623-9. 2. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le MR, Pellegriti G, Vigneri R. Levothyroxine rnonotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS One 2011; 6(8): e22552. 3. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyrnxine-triiodothyro.nine combination therapy versus thyroxine mo.notherapy for clinical hypothyrnidisrn: meta-analy.sis of randomized controlled trials. J Clin Endo.crinol Metab 2006; 91(7): 2592-9. 4. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarlov A, Faber J. Effect of combination therapy with thyrnxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyrnidisrn, a double-blind, randomised cross-over study. Eur J Endocrinol 2009; 161(6): 895-902. 5. Wiersinga WM. Do we need still more trials on T4 and T3 combination therapy in hypothyrnidisrn? Eur J Endocrinol 2009; 161(6): 955-9. 6. Biondi B, Wartofsky L. Combination treatment with T4 and T3: toward personalized replacement therapy in hypothyroidism' J Clin Endocrinol Me.tab 20121; 97(7): 2256-71. 7. Wiersinga WM DLFVNBVM2, l:55V-71. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012. 8. Mararem E, Hadjidakis DJ, Peppa M, Alevizaki M, Tsegka K, Lambadiari V et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hyperthyrnidisrn. Eur J Endocrinol 2010; 163(4): 625-30. lao-md@online.no UTPOSTEN 2 • 2013