RELIS: Kan p-piller forhindre implantasjon av befruktet egg?

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 00 www.rell5:t.no Midt-Norge Vest Tlf. 72 82 91 00 Tlf. 55 97 53 60 Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fro helsepersonell om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kon være av interesse for Utpostens lesere. r Spørsmål til REL/5 En lege har i forbindelse med prevensjonsveiledning til ungdom ut fra et kristent verdigrunnlag fått flere hen.vendelser om hvor sikkert det er at kombinasjons-p-piller (p-piller) er ovulasjonshem.mende. Enkelte ser det som etisk helt avgjørende at et prevensjonsmiddel hindrer befruktning og ikke fører til utstøtning av befruktede egg. Legen kjenner til at samtlige produsenter oppgir hemming av eggløsning som hovedme.kanisme, men at det i tillegg skjer endringer i cervix-slimhin.nen og endometriet som kan redusere sannsynligheten for implantasjon av befruktet egg. Finnes det noen vitenskapelig dokumentasjon på hvor sikker den ovulasjonhemmende effekten er? Eventuelt hvor ofte befruktede egg statistisk vil utstøtes for en kvinne som bruker p-piller? Er det i tilfelle noen dokumentasjon på forskjell mellom ulike typer p-piller? Legen ber om tilsva.rende dokumentasjon for minipillen Cerazette (deso.gestrel 75 µg). Noen mener at risikoen for manglende hemming av egg.løsning kan reduseres ved å forkorte de hormonfrie perio.dene. Finnes det vitenskapelig grunnlag for å hevde dette? Prevensjon og livssyn: Kan p-piller forhindre Spørsmålene som stilles er vanskelige å gi nøyaktige og objektive svar på, blant annet fordi det av etiske og praktiske grunner ikke er mulig å gjennomføre endelig avklarende kliniske studier med nødvendig randomise. ring, placebobehandling og blinding. Tilgjen. gelig litteratur kan også være utfordrende å vurdere fordi den ofte springer ut fra produ. senter av prevensjonsmidler, organisasjoner med politisk eller religiøst baserte oppfatnin. ger av problemstillingen, eller fra myndighe. ter som ikke alltid kan oppfattes som nøytrale i familieplanleggingsspørsmål. Ulike prevensjonsmidler har ulike vir.kningsmekanismer som på grunn av livssyn kan være av prinsipiell betydning for enkelte. Noen kvinner ønsker av overbevisningsgrun.ner ikke å benytte metoder som kan defineres som svangerskapsavbrudd. Hva som defineres som når svangerskapet starter varierer. Enkelte (som den katolske kirke) har ment at enhver form for prevensjon, til og med kondom, ikke kan aksepteres. Andre mener at metoder som hindrer at egget blir befruktet er akseptable, mens metoder som virker etter befruktningen har funnet sted ikke kan benyttes. I en ameri.kansk studie utført i et område med høy andel konservativt kristne og mormonere, svarte 44 prosent av de spurte kvinnene at de ikke ville benytte prevensjonsmetoder hvor det var en li.ten teoretisk mulighet for at metoden kan vir.ke ved å forhindre implantasjon av befruktet embryo(]). 69 prosent av kvinnene i den sam.me studien sa at de ikke ville benytte metoder som virket svangerskapshemmende ved effek.ter på implantert befruktet embryo. I en spansk spørreundersøkelse ville 40 prosent av kvinne.ne ikke vurdere å bruke metoder som virker etter befruktning men før implantasjon (2). Virkningsmekanismer Metoder som virker før befruktning, har som mål at kontakt mellom eggcelle og sædcelle ikke blir mulig. Kondom eller pessar er meka.niske metoder som stenger sædcellene ute. Hormonelle prevensjonsmidler som innehol.der progestagener bidrar til en tilsvarende bar.riere ved å bidra til at det dannes en ugjennom.trengelig slimpropp i cervix. Den viktigste virkningsmekanismen for minipiller og p-pil.ler er likevel å forhindre eggløsning. Dette skjer ved at tilførsel av østrogen og/eller progestin hemmer utskillelsen av follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) fra hypofysen. Ved bruk av p-piller bidrar re.dusert nivå av FSH til at follikkelmodningen i eggstokkene hemmes, og at LH-toppen som gir signal til selve eggløsningen uteblir. Follikkelmodning og eggløsning, såkalt gjennombruddseggløsning (breakthrough ovulation) med påfølgende befruktning og svangerskap kan finne sted selv ved absolutt perfekt bruk av alle prevensjonsmidler, også p-piller. Siden transport av sædceller frem til egget er hemmet ved bruk av p-piller, er sann.synligheten for befruktning etter gjennom.bruddseggløsning betydelig redusert. Et viktig moment er at selv under helt normale omsten.digheter uten bruk av prevensjonsmidler, vil befruktede egg i et flertall av tilfellene ikke im.planteres i livmoren. Anslagsvis vil 75 prosent av befruktede egg gå til grunne (3). Antatte virkningsmekanismer for hormo.nell prevensjon etter befruktning har funnet sted er endringer i transporten gjennom egglederne og biokjemiske eller strukturelle endringer i endometriet som hindrer implan.tasjon av embryo. Etter implantasjon av em.bryo vil hemming av corpus luteum og end.ringer i endometriet kunne bidra til at svangerskapet avbrytes (4). Effekt etter befruktning? Det er uavklart om embryo som er resultat av befruktning etter gjennombruddseggløsning ved bruk av p-piller vil ha mindre sannsyn- UTPOSTEN 3 • 2013 lighet for å implanteres i livmoren. Bruk av p-piller fører til et tynnere endometrium (4), men det er motstridende dokumentasjon på om dette i seg selv reduserer sannsynligheten for at embryo skal implanteres. En studie hvor 343 forsøk på in-vitro-fertilisering ble undersøkt viste at en endometrietykkelse på over 9 mm gav signifikant økt sannsynlighet for vellykket implantasjon (5). En annen stu.die fant ingen forskjell i gjennomsnittlig en.dometrietykkelse i ved vellykket implanta.sjon sammenlignet med de ikke-vellykkede IVF-forsøk (6). unngå blødninger av bekvemmelighetshen.syn. I en randomisert klinisk studie ble 36 kvinner i alderen r8 til 35 år randomisert til kontinuerlig eller tradisjonell bruk av p-piller over en tidsperiode tilsvarende tre sykluser. Aktiviteten i eggstokkene ble undersøkt med transvaginal ultralyd. Færre follikler på > 4 mm utviklet seg, og det ble ikke sett noen dominante follikler hos kvinnene som fikk kontinuerlige p-piller. Blant kvinnene som brukte p-piller på tradisjonell måte, ble det observert åtte dominante follikler, alle opp.stod i den hormonfrie perioden (9). Dette kan RELIS befruktning i noen svært sjeldne tilfeller for.hindrer vellykket svangerskap. RELIS har ikke grunnlag for å anslå hvor ofte dette fore.kommer. Preliminære resultater kan tyde på at fol.likkelmodning ser ut til å forekomme hyppi.gere i de hormonfrie periodene, noe som kan tyde på at sannsynligheten for gjennom.bruddseggløsning er mindre ved kontinuerlig bruk av monofasiske p-piller. Det er også holdepunkt for at gjennom.bruddseggløsning er mer sannsynlig ved bruk av p-piller og minipiller med de laveste hor. implantasjon av befruktet egg? RELIS har ikke kunnet identifisere nøy.tral forskning som gir gode nok anslag på hvor stor risikoen er for at et egg som resultat av gjennombruddseggløsning befruktes til tross for bruk av p-piller, og i hvor stor grad p-piller bidrar til at embryo ikke implanteres. Mye av dokumentasjonen omkring det ak.tuelle tema stammer fra et forskermiljø ved universitetet i Utah. En av de mest fremtre.dende forskerne som har gjort mest for å for.midle at hormonelle prevensjonsmidler har svangerskapshemmende effekter etter be.fruktning er professor Joseph B. Stanford. Han tilhører Jesu Kristi Kirke av Siste Dagers Hellige (mormonerne) og argumenterer mot bruk av hormonelle prevensjonsmidler både ut fra faglig og religiøst ståsted. På en nettside med prevensjonsveiledning for mormonere (7), kommer han med egne anslag over hvor mange embryo per roo kvinner per år som ikke lykkes å implanteres på grunn av ulike prevensjonsmetoder (7). For p-piller varierer anslagene fra 5,5 Til 9,7 og for minipiller fra 5,4 til 29,4 embryo per 100 kvinner per år. Det er uklart for RELIS hvordan Stanford har kommet frem til disse resultatene, og vi vurderer at det er stor usikkerhet knyttet til tallene. Det er uansett svært høye anslag som står i sterk kontrast til den vanlige oppfatnin.gen om at andre effekter enn ovulasjonshem.ming og mekanismer som hemmer spermie.transport nærmest bare har akademisk inter.esse og kan ses bort fra (8). Hormonfrie perioder For vanlige minipiller og p-piller er det van.lig med et opphold av hormontilskudd i syv dager hver fjerde uke. Dette for å etterligne «naturlige» hormonsvingninger, noe som blant annet resulterer i en menstruasjonslig.nende blødning. I de senere år har det blitt mer vanlig med kontinuerlig bruk av p-piller, både ved behandling av endometriose og for å tolkes som at kontinuerlig bruk av monofa.siske p-piller gir redusert risiko for gjennom.bruddseggløsninger. Dette trengs imidlertid å bekreftes i ytterligere studier med bedre me.todologisk kvalitet. Lovdoserte p-piller og minipiller På grunn av fare for alvorlige bivirkninger har det kommet nye hormonelle prevensjons.midler med stadig lavere doser. Det er vist at lavere dose av progestin gir økt forekomst av eggløsning (10). For eksempel hemmer levo.norgestrel 30 µg bare om lag 40 prosent av eggløsningene. Desogestrel 75 µg (Cerazette) har imidlertid vist seg å hemme eggløsning mer effektivt enn tradisjonelle minipiller. I en studie hvor desogrestrel 75 µg ble sammenlig.net med levonorgestrel 30 µg, ble det obser.vert ovulasjon i en av 59 sykluser med deso.gestrel mot r6 av 57 med levonorgestrel (11). I tillegg er compliance en vesentlig faktor. Dersom et prevensjonsregime har høy risiko for dårlig compliance, er det grunn til å tro at det er en større risikofaktor for gjennom.bruddseggløsning enn preparatets farmako.logiske egenskaper skulle tilsi. Konklusjon Kombinasjons-p-piller har som hovedvir.kningsmekanisme å hemme befruktning ved å undertrykke eggløsning og å hindre trans.port av sædceller frem til eventuelt egg. Selv om gjennombruddseggløsning noen ganger likevel finner sted ved bruk av p-piller, vil sannsynligheten for befruktning være lav blant annet på grunn av slimbarrieren i cer.vix. Uten bruk av prevensjonsmidler vil be.fruktede egg i mange tilfeller uansett ikke implantere. Antallet embryo som ikke im.planteres i livmoren på grunn av hormonelle prevensjonsmidler er derfor svært lavt. Det kan likevel ikke utelukkes at effekter etter mondosene. Dårlig compliance vil også bidra til økt fare for gjennombruddseggløsning. Desogestrel 75 µg (Cerazette) gir bedre hem.ming av eggløsning enn tradisjonelle minipil.ler. Guttorm Raknes Soveig Vorren REFERANSER I. Dye HM, Stanford JR et al. Women and postfer.tilization effects of birth control: consistency of beliefs, intentions and reported use. BMC Wo.rnens Health 2005; 5: 11. 2. de lrala J, Lopez del Burgo et al. Wornen's attitu.des towards mechanisrns of action of family plan.ning rnethods: survey in primary health centres in Pamplona, Spain. BMC Womens Health. 2007; 27: 10. 3. Norwitz ER, Scbust DJ et al. lmplantation and the survival of early pregnancy. N Engl J Med 2001; 345: 1400-8. 4. Larimore WL, Stanford JR. Postfertilization Ef.fects of Oral Contraceptives and Their Relations.hip to lnformed Consent. Arcb Fam Med. 2000; 9: 126-33. 5. Noyes N, Hampton RS et al. Factors useful in predicting the success of oocyte donation: a 3-year retrospective analysis. Fertil Steril. 2001; 76: 92-7. 6. Schild RL, Knobloch C et al. Endometrial recepti.vity in an in vitnJ fertilization program as assessed by spiral artery bloO(l flow, endometrial thickness, endometrial volume, and uterine artery blood flow. Fertil Steril 2001; 75: 361-6. 7. Stanford JR. Fertility Respect. SquareTwo 2011; 4: No. I. (http://squaretwo.org/Sq2ArticleStanford NFP.html) (Lest 22. januar 2013) 8. Hatcber RA, Trusseil J et al. Contraceptive tech.nology (20th revised ed.). New York: Ardent Me.dia. 249-341. 9. Rirtcb RL, Olatunbosun OA et al. Ovarian follicu.lar dynamics during conventional vs. continuous oral contraceptive use. Contraception 2006; 73: 235-43. I 0. Klipping C, Duijkers I et al. Ovulation-inhibiting effects of dienogest in a randomized, dose-con troll ed pbarmacodynamic trial of healthy women. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1704-13. 11. Rice CF, Killick SR et al. A comparison of the in.hibition of ovulation achieved by desogestrel 75 rnicrograrns and levonorgestrel 30 rnicrograrns daily. Hum Reprnd 1999; 14: 982-5. UTPOSTEN 3 • 2013