Lavdose naltrekson ved multippel sklerose

Lavdose-naltrekson (LON) ved multippel sklerose (MS) KJELL-MORTEN MYHR Professor/Overlege •Institutt for klinisk medisin 1, Universitetet i Bergen og Norsk MS-Register og Biobonk, Nevrologisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus Naltrekson Naltrekson er i «vanlige» doser på 50 mg en opioid antagonist som tidligere var godkjent for behandling av narkotikamisbruk. Lavdo.se-naltrekson (LDN) er imidlertid rapportert å kunne midlertidig blokkere opioid-resepto.rer og gjennom det indusere b-endorfiner og opioid-reseptorer i dyremodeller. b-endorfi.ner kan blant annet virke på hypothalamiske nevroner som kan influere stemningsleie og smerte. Lavdose-naltrekson (LON) og multippel sklerose LDN har over lengre tid vært brukt i flere pa.sientgrupper med kronisk sykdom, deriblant multippel sklerose (MS). Det hevdes at be.handlingen har effekt på forskjellige MS.symptomer som eksempelvis smerter og føle.sansforstyrrelser, fatigue, spastisitet og blære.dysfunksjon. Noen hevder også at LDN på.virker selve sykdomsutviklingen relatert til attakker og progresjon av funksjonssvikt. Problemstillingen ble nylig igjen aktualisert etter oppslag på TV21 og fornyet aktivitet på en «LDN-lobbyist»-nettside2. Til nå foreligger det imidlertid ingen do.kumentasjon for slik effekt av LDN ved MS. Det er publisert tre PubMed-indekserte kli.niske studier og i tillegg to MS-dyremodell.studier som omhandler LDN-behandling. De kliniske studiene inkluderer to fire-måneders placebo-kontrollerte cross-over undersøkel.ser av LDNs effekt på livskvalitet, og en tred.je åpen studie over seks måneder evaluerer sikkerhet og tolerabilitet -med tillegg av MS.relaterte symptomer. Databasesøkl etter på.gående og planlagte studier med søkeordene «multiple sclerosis -MS -low dose naltre.xone -LDN) viser ingen nye studier registrert. 1. http://\v\V\v.tv2.no/ny heter/vartlilleland/uk jent-meclisin.ka n-gi-h aa p-for-tusenvis-av-pasienter -3 996970. h tm I 2. http://www.ldn.no/ 3. http://clinicaltrials.gov/ LON-Studier & MS Sharafaddinzadeh og medarbeidere (1) gjennomførte en dobbel-blindet, placebo.kontrollert studie med parallell-gruppe og cross-over design, ved to universiteter i Iran. Totalt ble 96 pasienter med attakkvis MS (RRMS) eller sekundær progressive MS (SPMS) inkludert for behandling med 4,5 mg «low-dose natrexone» (LDN) i totalt 17 (8+ 1 +8) uker. Primært endepunkt var å undersøke effekt av LDN på livskvalitet og generell helse målt ved MS-spesifikk livskvalitet (MSQoL-54). Resultatene viste ingen effekt av LDN. Det ble ikke registrert alvorlige bivirkninger, men de vanligste bivirkningene var kvalme, mage.smerter, endret stemningsleie, irritabilitet, hodepine og leddsmerter. Cree og medarbeidere (2) gjennomførte en dobbel-blindet, placebo-kon.trollert studie med parallell-gruppe og cross.over design, ved ett universitet i USA. Totalt ble 80 pasienter med attakkvis MS (RRMS), sekundær progressiv MS (SPMS) eller primær progressiv MS (PPMS) inkludert for behand.ling med 4,5 mg LDN i totalt 17 (8+ r +8) uker. Primært endepunkt var å undersøke effekt av LDN på selvrapportert livskvalitet målt ved MSQOL. Resultatene viste at kun 60/80 pasienter (75 prosent) ble inkludert i hoved-analysen, grun.net drap-out (n= ro) og mangelfull registre.ring (n= 10). Analysene viste effekt av LDN på SF-36 mental helse summasjansskår (SF.36 MCS), understøttet av bedre skår i dimen.sjonene «Role Emotion» og «Mental Health». Funnene ble også bekreftet av bedre skår på «Mental Health lnventory» (MHI). Det ble også rapportert om bedre skår målt ved «Pain Effects Scale» (PES), men dette ble ikke be.kreftet i SF-36 dimensjonen (Bodily Pain). Det ble ikke vist effekt på fatigue eller auto.nome symptomer som blære-, tarm-og seksu.ell dysfunksjon. Ved sensitivitetsanalyse som inkluderte data som ved en «intention to treat»-analyse forsvant den mental helseef.fekten målt med SF-36 MCS og smerteeffek.ten målt ved PES, og MHI viste kun antyd.ningsvis effekt. Det ble ikke rapportert om alvorlige bivirkninger, men den vanligste bi.virkningen var livlige drømmer. Gironi og medarbeidere (3) gjennomførte en åpen ukontrollert studie ved fire sykehus i Italia. Totalt ble 40 pasienter med primær progressive MS (PPMS) ble in.kludert for behandling med 4.0 mg LDN i seks måneder. Primært endepunkt var å undersøke sik.kerhet (bivirkninger) og tolerabilitet, med til.legg av utvalgte MS-symptomer som inklu.derte spastisitet (Modified Ashworth Scale), fatigue (Fatigue Severity Scale; FSS), smerte (Visual Analogue Scale; V AS) og depresjon (Beck Depression lnventory; EDI). Resultatene viste at 35/40 pasienter (87,5 prosent) fullførte seks måneder behandling. Det var generell god tolerabilitet, men det ble rapportert om forhøyede leverenzymer og leukopeni. I tillegg ble det rapportert om en pasient med forhøyet bilirubin og patologiske funn på ultralyd av lever. Andre bivirkninger var magesmerter, endret stemningsleie, irrita.bilitet og leddsmerter. Det ble registrert alvor.lige hendelser hos to pasienter; en med lunge.kreft og en med øvre urinveisinfeksjon og nyresvikt, men disse ble vurdert å være uav.hengig av behandling. Symptom-effekter er vanskelig å vurdere i en åpen studie, men det ble rapportert om forverring av smerter, be.dring av spastisitet og ingen påvirkning av fatigue og depresjon. LON-studier og MS-dyremodeller Zagon, Rahn og medarbeidere (USA) har rapportert to studier (4, 5) som beskriver effekt av LDN på eksperimentell autoimmun encephalomyelitt (EAE -musemodellsyk.dom for MS). Begge studiene viser en mode.rat ( ~30 prosent) reduksjon i sykdomsinduk.sjon hos mus som mottok LDN. Oppsummering/vurdering Alle de kliniske studiene har begrensinger i studiedesign med hensyn til blant annet antall inkluderte pasienter, behandlingsvarighet, endepunkt og kontrollgruppe. Ingen av studiene viser holdepunkt for sykdomsmodulerende effekter. Standard ana.lyser av livskvalitetsstudiene viser prinsipielt ingen effekt. Det er heller ikke vist effekt på fatigue, smerte, blæredysfunksjon eller depre- UTPOSTEN 4 • 2013 sjon. Den åpne studien indikerer faktisk for.verring av smerter og samtidig bedring av spastisitet. Men på grunn av manglende kon.troll-gruppe kan dette kan ikke vektlegges. Dyremodellstudiene indikerer noe effekt av LDN. Effekten er moderat -og gir ikke grunnlag for klinisk bruk av medikamentet. I denne sammenheng er det viktig å understre.ke at det ikke nødvendigvis er samsvar mellom dyremodellstudier og kliniske effekter. Dette er godt illustrert fra kliniske studier som har vist at interferon-gamma og anti-tumor nekrose faktor (TNF)-alfa forverrer MS sykdommen (6-7), til tross for at sykdomsreduksjon var in.dikert ut i fra dyremodellstudier (8-10). Konklusjon Det foreligger ingen dokumentasjon på at LDN har effekt ved MS -verken på syk.domsutvikling eller symptomer. På bakgrunn av dette kan en ikke anbefale bruk av LDN ved MS -og en må advare mot å stoppe pågå.ende immunmodulerende behandling for i stedet å starte LDN-behandling. REFERANSER 1. Sharafaddinzadeh N et al. The eHect of low-dose naltrexone on quality of li fe of patients with mul.tiple sclernsis: a randomized placebo-contrnlled trial. Mult Seler 2010; 16: 964-9. 2. Cree BA et al. Pilot trial of low-dose naltrexone and qua li ty of li fe in multiple selerosis. Ann Neu.rnl 2010; 68: 145-50. 3. Gironi Met al. A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclernsis. Mult Seler 2008; 14: I 076-83. 4. Zagon IS et al. Endogenous opioids regulate ex.pression of experimental autoimmune encephalo.myelitis: a new paradigm for the treatment of mul.tiple selerosis. Exp Biol Med 2009; 234: 1383-92. 5. Rahn KA et al. Prevention and diminished expres.sion of experimental autoimmune encephalomye.litis by low dose naltrexone (LDN) or opioid growth factor (OGF) for an extended period: The.rapeutic implications for multiple sclernsis. Brain Res 2011; 1381: 243-53. LDN VED MS 6. Panitch HS et al. Exacerbations of multiple sclern.sis in patients treated ,vith gamma interferon. Lancet 1987; 1: 893-5. 7. van Oosten BW et al. lncreased MR! activity and irnrnune activation in two rnultiple sclerosis pati.ents treated ,vith the monoclonal anti-tumor ne.crosis factor antibody cA2. Neurology 1996; 47: 1531-4. 8. Voorthuis JA et al. Suppression of experimental allergic encephalomyelitis by intraventricular ad.ministration of interferon-gamma in Lewis rats. Clin Exp lmmunol 1990; 81: 183-8. 9. Ruddle NH et al. An antibody to lymphotoxin and turnor necrosis factor prevents transfer of experi.mental allergic encephalomyelitis. J Exp Med 1990; 172: 1193-200. I 0. Baker Det al. Con tro I of established experimental allergic encephalomyelitis by inhibition of tumor necrosis factor (T NF) activity within the central nervous systern using rnonoclonal antibodies and TJ'\TF receptor-immunoglobulin fusion proteins. Eur J lmmunol 1994; 24: 2040-8. Kjell-Morten.Myhr@k1.uib.no UTPOSTEN 4 • 2013