Legemiddelutprøvinger i allmennpraksis

Legemiddelutprøvninger i allmennpraksis . ANJA MARIA BRÆN D lege og PhD-stipendiot ved Avdeling for of/mennmedisin, HELSAM, UiO Legemidler bør prøves ut på pasienter som ligner på de som skal bruke medisinene, og de fleste resepter skrives ut i allmennpraksis. Vi har sett på klinisk utprøvning av legemidler i allmennpraksis. Klinisk forskning på legemidler Legemiddelbehandling er den vanligste av alle medisinske intervensjoner, og forskning på legemidlers effekt er derfor et kjerneom.råde i klinisk forskning. Om lag 90 prosent av alle resepter skrives ut i allmennpraksis. Kon.klusjoner fra utprøvinger gjennomført hos selekterte pasienter i andre-eller tredjelinje.tjenesten er ikke alltid overførbare til all.mennpraksis. Det er derfor viktig at lege.midler testes på samme pasientgrupper og i samme setting der de senere skal brukes. For en allmennpraktiker kan det være både inter.essant og lærerikt å delta i legemiddelut.prøvinger. På den annen side er allmennprak.tikere, som står for mesteparten av all resept.forskrivningen, potensiell målgruppe for stu.dier med markedsføring av nye legemidler som primært formål, såkalte «seeding trials». De fleste allmennleger som deltar med re.kruttering av pasienter til legemiddelutprø.vinger, gjør dette trolig som del av sin klinis.ke praksis, mens enkelte har lagt opp til delta.gelse i større skala gjennom etablering av en separat utprøvningsenhet i tilslutning til lege.praksisen. Utvikling av nye legemidler og klinisk ut.prøvning av disse er svært ressurskrevende, er omfattet av et komplisert regelverk og fore.går hovedsakelig i regi av internasjonal far.masøytisk industri. For at et legemiddel skal godkjennes, må effekt og sikkerhet doku.menteres gjennom bestemte typer studier omtalt som Fase I-III-studier (tekstboks til høyre). Fase IV-studier er slike som skjer etter at middelet er godkjent for markedsføring og handler blant annet om å etablere dokumen.tasjon for å søke godkjenning for nye behand.lingsindikasjoner. De fleste forskerinitierte studier i allmennpraksis, det vil si studier som ikke er i regi av legemiddelindustrien, er fase IV-studier. Disse kan komme opp med verdi.full ny kunnskap med stor nytte for praktisk farmakoterapi. Mange har etterlyst flere uav.hengige legemiddelutprøvinger i allmenn.praksis, både for å sikre mer klinisk relevant forskning, og for å bidra til bedre kunnskap om trygg og effektiv bruk og om seponering av vanlige medikamenter. Før en legemiddelutprøving kan settes i gang, må det foreligge godkjenning fra Sta.tens legemiddelverk (SLV) og Regional etisk komite (REK). Det er fra 2004 et felles euro.peisk regelverk på legemiddelområdet, men det kreves godkjenning fra hver enkelt nasjo.nale myndighet der studien skal drives, det vil si SLV i Norge (I). Fra slutten av 1970-tallet og fram til rundt år 2000 var det i tillegg en frivillig, men vanlig brukt ordning for ut.prøvninger i allmennpraksis, der legemiddel.industrien også fikk forsøksprotokollene vur.dert av Allmennmedisinsk Forskningsutvalg (AFU) (2). AFU vurderte studienes kvalitet og allmennmedisinske relevans. For studier som ble funnet å ha høy kvalitet og relevans, anbefalte AFU at allmennleger deltok i fors.kningen. Foruten å være en viktig helsepoli.tisk markering, biclro AFU-vurderingene også til å fremme kvaliteten på forskningen. Etter at denne frivillige ordningen gradvis stoppet opp etter år 2000, har AFU ikke bare mistet innflytelse, men også oversikt over hva slags forskningsprosjekter allmennpraktiker.ne inviteres til å delta i. Slik det er i dag, er det ingen instanser som spesielt vurderer den all.mennmedisinske relevansen av en legemid.delutprøvning. I 1994 bortfalt kravet om at nye legemidler skulle ha dokumentert en bedre effekt enn (beste) eksisterende behandling for å bli god.kjent for markedsføring ( «behovsparagra.fen») (3). Det ble etter dette tilstrekkelig at legemiddelet viste bedre effekt enn placebo og at nytten overstiger risikoen ved bruk (4). Forskningsetisk er imidlertid hovednormen i henhold til Helsinkideklarasjonen at nye medikamenter bør prøves ut i sammenligning med (beste) eksisterende etablerte behand.ling. Vi har gjort et manuelt søk i arkivet til SLV, der alle søknader om kliniske legemid.delutprøvninger er lagret. Arbeidet er finan.siert av Allmennmedisinsk forskningsfond. Søknader fra 1998 til 2007 ble gjennomgått, totalt 2054 søknader om legemiddelutprøv.ninger i Norge. Totalt 196 studier var plan.lagt utført helt eller delvis i norsk allmenn.praksis og fullført fra 1998 til 2012 (5). Figuren viser utprøvninger i allmennpraksis, både rene allmennpraksisstudier og kombinasjo.ner med andre spesialiteter. Generelt var det en nedgang i antall legemiddelstudier i Norge i denne perioden (I), som i flere andre vestlige land, men antallet allmennpraksisstudier vi.ser ikke tilsvarende nedgang. RESULTATER: Legemiddelforskning i norsk allmennpraksis Av de 196 studiene var 93 prosent multinasjo.nale studier, 96 prosent drevet av legemiddel.industrien og 77 prosent var studier med pasi.enter både fra allmennpraksis og spesialis.thelsetjenesten. Bare to prosent av alle norske legemiddelutprøvinger var rene allmenn.praksisstudier. Til sammen var 23 ooo norske FASE I: Humanfarmakologiske studier. Første utprøvning pa mennesker (ofte friske frivillige), undersøkelse av sikkerhet. FASE li: Terapeutisk eksplorative studier. Undersøkelse av dose-respons hos sma grupper pasienter. Ofte surrogatendepunkter. FASE Ill: Terapeutisk bekreftende studier. Undersøkelse av effekt og sikkerhet og sammenligning med placebo eller standard behandling hos større pasientgrupper helst med harde endepunkter. FASE IV: Terapeutisk bruk. Studier med nye problemstillinger og nye endepunkter på allerede godkjente legemidler hos større pasientgrupper. UTPOSTEN 5 • 2013 LEGEMIDDELUTPRØVNI NG pasienter planlagt inkludert i disse studiene, fra åtte til 2500 pasienter i den enkelte studie, altså et stort spenn i størrelsen på studiene. Det er viktig at legemiddelutprøvninger ikke er så små at de ikke kan gi gyldige resultater, eller unødvendig store slik at pasienter deltar i forskning formålsløst. Det var også stor va.riasjon i hvor mange leger som var med i stu.diene, fra en til 402 leger. 831 allmennprakti.kere var utprøver i en eller flere studier, det vil si omkring 20 prosent av norske allmenn.leger i 2002. De fleste var utprøver bare i en studie, mens noen få gjorde dette ofte, opp til 36 ganger i løpet av denne tiårsperioden. Bare 111 I 0,7 prosent av allmennpraktikerne var til.knyttet de allmennmedisinske universitets. '<; It v ,,,,,, /.r::v,,, ' miljøene. Likeledes var det stor forskjell på • ; betalingen (honorar og dekning av utgifter) til legene, fra ingen betaling til ro8 ooo kroner per pasient. Det var flest studier på diabete.smedisiner (21 prosent), fulgt av legemidler ved obstruktiv lungesykdom (12 prosent), midler med virkning på renin-angiotensin.systemet (10 prosent) og lipidmodifiserende legemidler (ro prosent). Mer uavhengig legemiddel.forskning i norsk allmennpraksis? Bare en tidel av norske legemiddelstudier foregikk i allmennpraksis, og nesten alle var i GRAF.Antall legemiddelutprøvninger med søknadsår 1998-2007 i norsk allmennpraksis. lndustriinitierte regi av legemiddelindustrien uten involve.studiersomvarplanlagt i allmennpraksis sammenmed andre spesialiteter ervist med mørkeblått, ring av allmennmedisinske universitetsmiljø. reneallmennpraksisstudier i lyseblått. Alle forskerinitierte studier foregikk bare i allmennpraksis. er. Vi mener det bør gjøres mer legemiddel. 30 forskning i allmennpraksis, spesielt uavhengig forskning. Allmennmedisinsk forsknings.fond ble etablert i 2007 og har økt mulighete.ne for uavhengig allmennmedisinsk fors.)> -Forskerinitiert ::i 20 kning. En del andre europeiske land har 5j lndustriinitiert -velfungerende faste forskernettverk, der all. -kun allmenpraksis . mennleger opparbeider erfaring og har fasili. C: -lndustriinitiert Cl.. teter som gjør det lettere å inkludere pasien. ro 10 ter i kliniske studier. For tiden arbeides det med en utredning om et mulig norsk all.mennmedisinsk forskernettverk, blant annet basert på erfaringer fra Storbritannia og Ned. 0 erland. Slike forskernettverk vil kunne gjøre 8'b 89 .. ."-. .":, . "" . "ei "ei (c, (c, (c, det lettere å drive uavhengig legemiddelfors. '\,fS fS '\,'\, kning i norsk allmennpraksis. Søknadsår UTPOSTEN 5 • 2013 LEGEMIDDELUTPRØVN ING ER ICPC-DIAGNOSE N % KUN AP 190 Diabetes mellitus ikke-insulinavhengig 44 20.2 1 K86 Hypertensjon ukomplisert 22 10.1 7 R96 Astma 19 8.7 4 193 Lipidstoffskifte forstyrrelse 18 8.3 2 RS0 Influensa 11 5.0 7 L89 Hofteleddsartrose 7 3.2 2 L90 Kneleddsartrose 7 3.2 3 N89 Migrene 7 3.2 1 R95 Kronisk obstruktiv lungesykdom 6 2.8 2 P76 Depressiv lidelse 5 2.3 2 Andre diagnoser totalt 72 33 19 TABELL De ti vanligste inklusjonsdiagnoser for kliniske studier med søknadsår 1998-2007 i norsk allmenn.praksis. med ikke-kommersielle studier. En konse.På tross av tiltak som påbudt forhåndsre.kvens av selektiv publisering er skjevheter i gistrering av kliniske studier fra 2005, er det SELEKTIV PUBLISERING AV FORSKNINGSRESULTATER: kunnskapsoppsummeringer basert på publi.generelt fortsatt mange studier der resultate.Et internasjonalt problem sert evidens (7). Når dette igjen nedfelles i ne aldri blir offentlig tilgjengelig. For tiden Det er i Helsinkideklarasjonen krav om at kunnskapsbaserte kliniske retningslinjer, kan pågår et internasjonalt arbeid for offentlig.forskningsresultater skal gjøres allment til.det til syvende og sist medføre at behandlings.gjøring av alle resultater fra kliniske studier, gjengelige. Systematiske litteraturoversikter beslutninger for den enkelte pasient treffes på både nye og gamle. «All Trials Registered, All har påpekt systematiske skjevheter ved in.feil grunnlag, samtidig som legemiddelkost.Results Reported», alltrials, er et initiativ fra dustrifinansierte legemiddelstudier (6). Dette nadene for samfunnet blir unødvendig høye. flere organisasjoner og enkeltpersoner, bl.a. er spesielt knyttet til manglende og selektiv Vi arbeider for tiden med å undersøke hvor BMJ, James Lind lnitiative, the Centre for publisering av resultater og hyppigere rap.mange av de norske allmennpraksisstudiene Evidence-based Medicine, Sense About portering av positive resultater sammenlignet som har blitt publisert. Science og Ben Goldacre. I løpet av 2or3 har -h hva, hvarclan UTPOSTEN 5 • 2013 LEG EMI DDELUTPRØVNINGER All Trials Registered I All Resultti Reported TII.HIIVB.,,, •lb:.., .. , tliN' lkk. n5111Dlår1i .....rwSllaatM: IIIIH1 Ul'1klria, H1 Pflll Dlltt rt gll'ldft. lft.l,al'li l?liffl ltlii"II IIC!a 'l'lir ltCf1 OI Ml Mffl Diit 11111"1"4!\ I G!Pt t.uaøn• ,ti lall! llli• ;,IIDI fQr ,_OCj forllot" IICIltlle 11 lfJori!Qe .11-"'"'°51..,1n,g1r, l'.ltlllt-U lll!rl'Otgod pr . °'!j9lt11t111t1Wa,,1-1 . Allo.-••IIØgoreag nivan"lle -revi.a--.,"tila l'llllnatMlip. malDllllrw og DM1lf.llllr1111 NI' fWIIIIDl'lllrn... w1111, r.ai,,nnger, ...,..a1g,idl'r09 -,,,...-.., .-1 .,...,-. rør • appna, _,.., de fått over 50000 underskrifter, og svært REFERANSER mange sentrale institusjoner har støttet arbei.I. Bjørnhaug E, Aaløkken I: Klinisk utprøvning i Norge. Omfang og type utprøvninger de siste I 0 det for at alle kliniske studier skal registreres årene. Nor Farm Tidsskr 2010: 12-14. og at alle resultater blir rapportert. De har fått 2. Holtedahl KA, Meland E: Drug trials in general myndigheter både i EU og USA på glid for å practice: Time for a quality check before recruiting tvinge fram offentliggjøring av kliniske fors.patients. BMJ 2007, 335: 7. 3. Woxholt S: Registrering av legemidler -prosedyrer kningsresultater, blant annet på legemidler, og dokumentasjonskrav. Nor Farm Tidsskr 2009: men målet er ennå ikke nådd. 14-15. Jeg oppfordrer alle til å støtte dette arbei. 4. St. meld. nr. 18 (2004-2005). Rett kurs mot riktigere det. Se www.alltrials.net. legemiddelbruk. (http://www.regjeringen.no/nb/dep bod/ dok/regpu bl/stme ld/2004 2005/s tme Id-nr. 18-2004-2005-.htrnl' id .406517) 5. Braend AM, Jensen KB, Klovning A, Straand J: Clinical drug trials in general practice: a 10-year overview of protocols. Trials 2013, 14: 162. 6. Lundh A, Sismondo S, Lexchin J, Busuioc OA, Bero L: Tndustry sponsorship and research outco.rne. Cochrane Database Syst Rev 2012, 12:MR 000033. 7. Lehrnan R, Loder E: Missing clinical trial data. BMJ 2012, 344: d8158. a.m.brand@medisin-uio.no UTPOSTEN 5 • 2013