RELIS: Samtidig bruk av platehemmere og protonpumpehemmere - går det an?

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 00 www.rell5:t.no Midt-Norge Vest Tlf. 72 82 91 00 Tlf. 55 97 53 60 Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fro helsepersonell om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kon være av interesse for Utpostens lesere. Samtidig bruk av platehemmere Spørsmål til REL/5 RELIS får jevnlig ulike varian.ter av spørsmålet om betyd.ningen av interaksjonen mellom klopidogrel (Plavix) og protonpumpehemmere. Her gjengis en utredning som i hovedsak oppsumme.rer hva vi tidligere har svart på slike spørsmål. I tillegg berøres interaksjoner med NSAIDs og ASA. Den aktuelle henvendel.sen gjaldt en eldre kvinne med kneleddsartrose som bruker klopidogrel og ace.tylsalisylsyre mot alvorlig aterosklerose. Kvinnen har mye smerter fra knærne og har god nytte av kombina.sjonen naproksen/esome.prazol (Vimovo). Legen er imidlertid usikker på om preparatet svekker effekten av klopidogrel, i hvilken grad dette er klinisk relevant og om det fins alternativer dersom kombinasjonen frarådes. Vimovo består av et NSAID; naproksen, samt protonpumpehemmeren esomeprazol. Begge bestanddelene kan potensielt interagere med pasientens platehemmere. Protonpumpehemmere og klopidogrel RELIS har tidligere utredet bruk av kombina.sjonen protonpumpehemmere (PPI) og klopi.dogrel (1). En oppsummering gjengis her: Bakgrunnen for anbefalinger om ikke å bruke PPI i kombinasjon med klopidogrel skyldes i hovedsak teorien om at PPI hemmer omdanning av klopidogrel til aktiv metabolitt. Det skjer ved kompetitiv hemming av CYP2Cr9, noe som medfører redusert klinisk effekt av klopidogrelbehandlingen. Det er per i dag fire PPI på det norske markedet; omepra.zol (Losec), lansoprazol (Lanzo), pantoprazol (Somac) og esomeprazol (Nexium). Alle meta.boliseres av CYP2C19 og CYP3A4 til inaktive metabolitter, men har ulik affinitet for CYP2Cr9. Pantoprazol er ikke vist å påvirke CYP2Cr9 og er av den grunn foretrukket i kombinasjon med klopidogrel i tilfeller det er aktuelt. I tillegg er det kjent genetisk polymor.fisme for CYP2C19, der omtrent to til tre pro.sent av den kaukasiske befolkningen og 14-20 prosent av den orientalske er langsomme om.settere. 20 prosent av kaukasierne er inter.mediære omsettere, noe som er vist å ha følger for behandling med PPI, med påfølgende høy.ere konsentrasjoner og økt klinisk effekt (1). In vi tro studier har vist at høydose omepra.zol reduserer den platehemmende effekten av klopidogrel med 30 prosent, men at lavdose omeprazol har mindre innvirkning på klinisk effekt. Det er ikke funnet at høydose panto.prazol interagerer med klopidogrel. Lege.middelverket anbefalte derfor i 2oro at ome.prazol og esomeprazol ikke skulle brukes i kombinasjon med klopidogrel, men fant ikke grunnlag for å fraråde bruk av andre PPI i kombinasjon med klopidogrel. Per i dag gjel.der de samme anbefalingene ( 1). I preparatomtalen til klopidogrel gjelder forsiktighetsregelen om å unngå samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2C19-hemmere. Den norske interaksjonsdatabasen tilrår at kombinasjonen klopidogrel og omeprazol, es.omeprazol samt lansoprazol bør unngås (2). To metaanalyser ble publisert i 2oro og 2or r, hvorav den ene viste assosiasjon mellom samti.dig bruk av PPI og klopidogrel og alvorlige koronare hendelser og død. Den andre viste imidlertid ingen økt risiko. De fleste studier publisert etter 2011 og frem til i dag har ikke vist økt risiko for alvorlige koronare hendelser og død ved bruk av kombinasjonen klopido.grel og PPI. Interessant nok har bruk av PPI alene vist økt risiko for kardiovaskulære hen.delser. Det påpekes imidlertid at de fleste bru.kere av PPI er eldre pasienter som i utgangs.punktet har økt risiko for kardiovaskulære hendelser. Det råder derfor usikkerhet om den økte risikoen kan tilskrives bruk av PPI alene eller om det er et mål på økt komorbiditet hos denne pasientgruppen. I tillegg konkluderer to oppdaterte reviewartikler med at det ikke er forskjell i innvirkning på klopidogrelaktive.ring mellom de ulike PPiene, og at konfunde.rende faktorer kan være årsak til at forskjeller er vist i tidligere studier. Fordelen av å behand.le pasienter med høy risiko for GI-blødninger synes imidlertid å overveie risikoen for kardio.vaskulære hendelser hos pasienter som bruker klopidogrel (] ). Klopidogrel og naproksen Bruk av klopidogrel sammen med naproksen er sett å kunne føre til økt risiko for gastroin.testinal blødning, men kombinasjonen regnes ikke for absolutt kontraindisert (3). UTPOSTEN 6 • 2013 RELIS og protonpumpehemmere ASA og esomeprazol Enkelte studier har vist at den blodplatehem.mende effekten av acetylsalisylsyre (ASA) kan svekkes ved samtidig bruk av PPI. Dette skyldes trolig at PPI endrer pH, og dermed biotilgjengeligheten til ASA. Den kliniske betydningen er derimot usikker (3). ASA og naproksen RELIS har nylig utredet bruk av naproksen i kombinasjon med ASA (4). Under følger et utdrag av denne utredningen. Flere farmakodynamiske studier har un.dersøkt om NSAIDs kan påvirke effekten av lavdose ASA på blodplatene. RELIS har tidli.gere vurdert at fast administrering av ibupro.fen flere ganger daglig kan nedsette den pla.tehemmende effekten av lavdose ASA. Dette kan skyldes blokkering av bindingssetet på COX-1 slik at man får en reversibel hemming av enzymet istedenfor den permanente inak.tiveringen som ASA gir. For naproksen er det også noen data som tyder på at legemidlet hemmer den antitrombotiske effekten av ASA ved samtidig behandling, men resulta.tene varierer (4). Andre forhold det kan være aktuelt å vur.dere ved kombinasjon av NSAIDs og ASA, er kardiovaskulær risiko og risiko for gastro.intestinal blødning. Naproksen anses å være det NSAIDs som har lavest kardiovaskulær risiko. Samtidig behandling med naproksen og lavdose ASA gir økt risiko for blødning pga. COX i-hemming (4). Konklusjon Ettersom pasienten har behov for samtidig behandling med NSAIDs og platehemmere, bør hun for å redusere den økte risikoen for gastrointestinale blødninger også behandles -går det on? med en PPI. Esomeprazol reduserer den platehemmende effekten av klopidogrel, men det råder fremdeles usikkerhet om hvorvidt denne effekten har klinisk betydning. Pantoprazol er ikke funnet å redusere den platehemmen.de effekten. Nyere studier indikerer at det ikke er økt risiko for kardiovaskulære hen.delser og død ved bruk av kombinasjonen klopidogrel og PPI. Med bakgrunn i inkonsekvente data ved.rørende den kliniske betydningen av interak.sjonen rådes det fremdeles til forsiktighet ved bruk av klopidogrel og esomeprazol. Ved be.hov for samtidig behandling med PPI hos pa.sienter som bruker klopidogrel anbefales fremdeles pantoprazol fremfor andre PPI. Et alternativ for den aktuelle pasienten vil der.med kunne være behandling med naproksen og pantoprazol i to separate preparater i ste.det for kombinasjonspreparatet Vimovo. For.delene ved dette må imidlertid veies mot ulempen ved at pasienten må ta to preparater i stedet for ett, med den fare for svekket com.pliance dette innebærer. REFERANSER I. RELTS database 2013; spm.nr. 8059, RELTS Vest. (www.relis.no/database) 2. Statens legemiddelverk. Tnteraksjonssøk. bttp//www. legemiddel verket.no/interaksjonssok (Søk: 20. sep.tember 2013). 3. Lægemiddelstyrelsen. Den nationale lnteraktions.database. http//www.interaktionsdatabasen.dk (20. september 2013). 4. RELTS database 2013; spm.nr. 2842, RELTS Sør-Øst. (www.relis.no/database) Camilla Borthen Methlie overlege, spesialist i klinisk farmakologi RELIS Vest, Haukeland universitetssykehus UTPOSTEN 6 • 2013