Raskere cellealdring etter vond barndom

. ANE BRAN DTZÆG NÆSS• Medisinstudent ved Universitetet i Oslo . ANNA LU ISE KlRKENGEN• Allmennmedisinsk Forskningsenhet, Institutt for samfunnsmedisin, NTNU og Institutt for samfunnsmedisin, Universitet i Tromsø Det er bred enighet om at barn.dommen har betydning for hvor.dan vi får det som voksne, og da særlig med tanke på helsen. Det finnes allerede mye kunnskap om hvorfor det er slik, men her omta.ler vi enda en mulig sammenheng. Mange studier tyder nå på at vonde og vanskelige erfaringer i barndommen gjør at cellene våre aldres raskere. Vonde erfaringer i barndommen har lang.varige konsekvenser for både mental og fysisk helse i voksen alder. Det har den for.rige regjeringens strategi for forebygging av vold og seksuelle overgrep i barndom.men, offentliggjort den 2. september 2013, også tatt inn over seg (1). Likevel later det til at politikerne ennå ikke har fått med seg forskningen som viser akkurat hvor dypt vonde og vanskelige barndomserfaringer kan sette seg i kroppen. Denne nye kunn.skapen handler om hvordan kroppens fy.siologi og struktur kan endres som respons på erfaringer. Disse endringene kan senere være kildene til sykdommene og bidra til den økte dødeligheten som assossieres med vold, overgrep og omsorgssvikt i barn.dommen. Nyere forskning tyder på at cellene våre aldres raskere som følge av livsbelastnin.ger og kronisk stress. Denne prosessen la.ter til å begynne allerede i fosterlivet (2). Cellealdring kan avleses fra lengden av telomerene, de beskyttende DNA-sekven.sene på endene av kromosomene. Man kan måle telomerlengden i for eksempel hvite blodlegemer i perifert blod eller navlesnor.blod, eller fra celler i munnslimhinnen. Målemetodene som kan brukes er blant andre PCR, Southern Blot og fluoressens in-situ hybridisering (FISH). Interessen for telomerer begynte i 1930.årene. Etterhvert forsto man at de er essen.sielle for å opprettholde kromosomets in.tegritet og varsle om DNA-skade (3). Eliza.beth Blackburn fikk nobelprisen i medisin og fysiologi i 2009 for sin forskning på telo.merer og enzymet telomerase. Hun har i de senere år samarbeidet med psykologen Elissa S. Epel om å kartlegge betydningen av belastende livserfaringer for lengden på telomerene, altså cellealdringen. Det er dette temaet vi skal fokusere på i denne ar.tikkelen, med et særlig blikk på barn. Cellealdring og stress Ettersom celler aldres forkortes telomere.ne. Således kan telomerene sies å være en klokke som viser vår biologiske, ikke kro.nologiske, alder (4). Telomerene forkortes ved hver celledeling, men blir antakelig også påvirket av inflammasjon, kortisol og oksidativt stress (3, 5). Enzymet telomerase bygger på telomerene igjen, men er ikke aktivt nok i somatiske celler til å motvirke effektene av celledelingen og ytre faktorer. Telomerene forkortes i ulik hastighet hos ulike personer, antakelig avhengig av på.virkning fra miljøet allerede fra før fødse.len (2). Psykososialt stress kan føre til økt hastighet på forkortningen av telomerene (4, 6), også hos barn (7). Når vi her omtaler stress hos barn, bru.ker vi definisjonen til USAs folkehelsein.stitutt, Centre for Disease Control and Pre.vention (CDC). Vi refererer altså til stress som det fysiologiske uttrykket til stressre.sponssystemet (8). CDC skiller mellom po.sitivt, tolerabelt og giftig stress, ut fra hvil.ken effekt det har på barn som opplever stresset. Positivt og tolerabelt stress fører ikke til langvarig endring eller skade på stressresponssystemet, fordi barnet hjelpes av støttende voksne til å dempe stressre.sponsen sin. Giftig stress, derimot, kjenne.tegnes av kraftig, repeterende og langvarig aktivering av kroppens stressrespons. Når barnet ikke får hjelp til å håndtere dette av støttende voksne, fører giftig stress til for.styrret hjernestruktur, påvirkning av an.dre organsystemer og utvikling av en stressrespons som har relativt lav terskel for aktivering videre i livet. Disse barna får dermed økt risiko for stressrelatert syk.dom og hemming av kognitive funksjoner langt inn i voksenalderen (8). Giftig stress hos barn Vonde og vanskelige barndomserfaringer kan følgelig føre til at barn opplever giftig stress (9). Slike erfaringer ser dessverre ikke ut til å være særlig uvanlige, selv om vi mangler god oversikt over norske for.hold (1). Den anerkjente ACE-studien fra USA (10), kartla både utbredelse, og mulige konsekvenser, av slike erfaringer. Studien undersøkte erfaringer med fysisk, psykisk eller seksuelt mis bruk, narkotikamisbruk i hjemmet, vold mot mor, mental sykdom i hjemmet og kriminalitet. Litt over halv.parten av de spurte hadde hatt en eller flere slike erfaringer. Konsekvensene av vonde og vanskelige erfaringer i barndommen kan være store. ACE-studien, som omfattet over 17 ooo voksne amerikanere, fant at jo flere nega.tive erfaringer man hadde fra barndom.men, jo flere helserisikoer hadde man som voksen (10). Brown et al fant at personer med over seks forskjellige typer av slike er.faringer døde nesten 20 år tidligere enn amerikanske borgere i gjennomsnitt (11). Den økte risikoen ble kun delvis forklart av livsstilsfaktorer og sosiale problemer re.latert til vonde og vanskelige barndomser.faringer. Funnene i ACE-studien støttes av en studie som inkluderte 14 ooo personer, hvor man fant at en vond og vanskelig barndom var knyttet til økt mortalitet før fylte 50 år (12). En metaanalyse av slike studier konkluderte med at alle former for barnemishandling bør anses som viktige . risikofaktorer for dårlig helse (13). I UTPOSTEN 1 • 2014 fil CELLEENORING Vonde og vanskelige barndomserfarin.ger kan føre til dårlig helse på flere måter, for eksempel gjennom økt mottakelighet for infeksjoner eller økt sannsynlighet for kronisk systemiske inflammasjoner (8). Mye tyder nå på at korte telomerer også bi.drar til disse sammenhengene. Mange stu.dier knytter økt cellealdring, eller kortere telomerer, hos voksne til vonde og vanske.lige barndomserfaringer (14-16). I tillegg kommer det flere og flere studier som ob.serverer økt cellealdring allerede hos barn som lever i belastende omgivelser. Dette feltet er fortsatt så nytt at vi her presente.rer de fleste av studiene som har blitt pu.blisert så langt. Imidlertid er dette et felt i kraftig vekst, og nye artikler kan ha kom.met ut innen denne teksten er i trykk. 0kt cellealdring allerede hos barn I en randomisert kontrollert studie av bar.nehjemsbarn i Romania som enten ble plassert i fosterhjem, eller fortsatte å bo i institusjon, fant Drury et al at jo lenger barna hadde bodd på institusjon, jo kortere var deres telomerer ved seks til ti års alder (17). I den eneste longitudinelle studien på barn så langt, fant Shalev et al en raskere forkortning av telomerene hos barn som opplevde to eller flere typer vold, sammen.lignet med barn som var mindre eller ikke utsatt for vold (18). I tillegg er det påvist kortere telomerer hos barn som vokser opp i familier med lav sosioøkonomisk sta.tus (19) og hos barn fra svært urolige nabo.lag (20). Kroenke et al fant at økt autonom og adrenokortikal reaktivitet, et tegn på økt stressaktivering, var relatert til kortere telomerer hos barn mellom 5 og 6 år (21). Det er tegn til at forandringer i telomer.lengden kan begynne allerede under svan.gerskapet. Entringer et al fant at nyfødte hvis mødre hadde opplevd sterkt psykoso.sialt stress mens de var gravide, hadde kor.tere telomerer enn andre nyfødte (2). I til.legg er det påvist kortere telomerer hos barn hvis mødre var utsatt for sigarettrøyk i hjemmet under graviditeten (22). I en oversiktsstudie om telomerer og tid.lig stress konkluderte Price et al med at forskningen så langt støtter en sammen.heng mellom disse to, samt at denne effek.ten er doseavhengig (7). Det vil si at jo flere vonde og vanskelige erfaringer vi opplever som barn, jo kortere telomerer, og jo «eldre» celler får vi. Telomerer og sykdom Korte telomerer er assosiert med både so.matiske og psykiske sykdommer, slik som .+• UTPOSTEN 1 • 20141 hjerte-karsykdom (23), visse typer kreft (24) og affektive lidelser (25, 26), schizofre.ni (27) og angstlidelser (28). Man har fun.net økt risiko for å få øvre luftveisinfeksjon dersom man vokste opp med lav sosioøko.nomisk status. Denne risikoen var delvis mediert av korte telomerer (29) I en studie var telomerlengde også prediktiv for mor.talitet hos mennesker (30). Noen forskere mener at for korte telome.rer kan være en årsak til sykdom i seg selv. Når telomerene blir for korte, sender de et signal til cellen om DNA-skade. Cellen kan da gå i apoptose. Denne mekanismen er vist å kunne føre til utspredt vevsatrofi og tap av stamceller (31). Motsatt har forskere påvist regenerasjon av vev hos mus som fikk reaktivert enzymet telomerase (32). CELLEENDRING Ved visse genetiske syndromer, slik som dyskeratosis congenita og familiær idiopa.tisk pulmonær fibrose, fører feil på enzy.met telomerase til at unge mennesker dør av progressiv benmargssvikt og infeksjo.ner, noe som vanligvis skjer hos eldre (3 3). Håp Det er likevel håp for at positive omgivel.ser kan beskytte både barn og voksne mot de ødeleggende konsekvensene av vonde og vanskelige barndomserfaringer. Asok et al fant at barn som barnevernet vurderte å være i risiko for omsorgssvikt, men med en forelder som var støttende og responsiv, hadde lengre telomerer enn barn i risiko, men uten en slik forelder (34). Disse fun.nene passer godt inn i CDCs definisjon av giftig stress. Med den forståelsen er det nettopp tilstedeværelsen av støttende og trygge omsorgspersoner som bestemmer om stress blir skadelig for barnet. I tillegg er det vist økt telomeraseaktivitet hos voksne etter kurs i meditasjon, kanskje på grunn av redusert stress (3 5). Tolkning Telomerforskningen støtter det vi allerede vet om de ødeleggende konsekvensene av vonde og vanskelige barndomserfaringer. Det vi opplever i barndommen har stor be.tydning for hva slags helse vi får som voks.ne, og samfunnet vil spare enorme meng.der lidelse og penger dersom vi anerkjenner og gjør noe med en av disse egentlige årsa.kene til sykdom. En politisk strategi lik den vi omtalte i begynnelsen av teksten er derfor et viktig bidrag til bedre folkehelse. Strategien sier også klart at: «vold mot barn og unge er en folkehelseutfordring» (1). Den amerikanske foreningen for pedia.tere har også allerede understreket betyd.ningen av å bekjempe giftig stress i barn.dommen (9). Telomerforskningen kan være enda en grunn til å kreve politiske struktu.rer eller tiltak for å beskytte barn mot von.de og vanskelige erfaringer. Sist, men ikke minst, vil vi presisere hvor viktig det er at legen spør om vonde og vanskelige erfaringer i barndommen og livet ellers. Disse er flere ganger vist å ha direkte konsekvens for helse, og er en es.sensiell del av forståelsen for hvordan syk.dom kan oppstå og hvordan historie og helse henger tett sammen. NØKKELORD telomerer, telomerase, toksisk stress, cellealdring, negative barndomserfaringer, kronisk overlast REFERANSER 1. Strat. (2014-2017) Barndommen kommer ikke i reprise. 2. Entringer S, Epel ES, Lin Jet al. Maternal psycho.social stress during pregnancy is associated with newborn leukocyte telomere length. Am J Ob.stet Gynecol 2013; 208: 134.El -7. 3. Aubert G, Lansdorp PM. Telomeres and aging. Physiol Rev 2008; 88: 557-79. 4. Epel ES, Blackburn EH, Lin J et al. Accelerated telomere shortening in response to life stress. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2004; 101: 17312-5. 5. Shalev I, Entringer S, Wadhwa FD et al. Stress and telomere biology: A lifespan perspective. Psychoneuroendocrinology 2013; 38: 1835-42. 6. Blackburn E, Epel ES. Telomeres and adversity: Too toxic to ignore. Nature 2012; 490: 169-71. 7. Price LH, Kao H-T, Burgers DE et al. Telomeres and early-life stress: An overview. Biol Psychia.try 2013; 73: 15-23. 8. Shonkoff)P, Boyce WT, McEwen ES. Neuroscien.ce, molecular biology, and the childhood roots of health disparities: Building a new framework for health promotion and disease prevention. )AMA 2009; 301: 2252-9. 9. Garner AS, Shonkoff JF, Committee on Psycho.social Aspects of Child and Family Health et al. Early childhood adversity, toxic stress, and the role of the pediatrician: translating develop.mental science into lifelong health. Pediatrics 2012;12.E224-31. 10. Felitti V), Anda RF, Nordenberg D et al. Rela.tionship of childhood abuse and household dys.function to many of the leading causes of death in adults. Am J Prev Med 1998; 14: 245-58. 11. Brown DW, Anda RF, Tiemeier H et al. Adverse childhood experiences and the risk of prematu.re mortality. Am J Prev Med 2009; 37: 389-96. 12. Kelly-Irving M, Lep age B, Dedieu Det al. Adverse childhood experiences and premature all-cause mortality. Europ J Epidemiol 2013; http://dx.doi. org/10.1007 /sl0654-0l 3-9832-9 13. Norman RE, Byambaa M, De R, Butchart A et al. The long-term health consequences of child physical abuse, emotional abuse, and neglect: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2012; 9: el001349. http://dx.doi.org/10. 13 7 l/journal.pmed.1001349 14. O'Donovan A, Epel E, Lin Jet al. Childhood trau.ma associated with short leukocyte telomere length in posttraumatic stress disorder. Biol Psy.chiatry 2011; 70: 465-71. 15. Kananen L, Surakka I, Firkoia S et al. Childhood adversities are associated with shorter telomere length at adult age both in individuals with an anxiety disorder and controls. PLoS Orre 2010; 5: e10826 http:/ /dx.doi.org/10.13 71/journal.pone. 0010826 16. Surtees PG, Wainwright NW, Pooley KA et al. Life stress, emotional health, and mean telome.re length in the European Prospective Investiga.tion into Cancer (EPIC)-Norfolk population stu.dy. J Gerontol A Biol Sei Med Sei 2011; 66A: 1152-62. 17. Drury S, Theall K, Gleason M et al. Telomere length and early severe social deprivation: lin.king early adversity and cellular aging. Mol Psy.chiatry 2012; 17: 719-27. 18. Shalev I, Moffitt TE, Sugden K et al. Exposure to violence during childhood is associated with telomere erosion from 5 to 10 years of age: a lon.gitudinal study. Mol Psychiatry 2013; 18: 576-81. 19. Needham BL, Fernandez JR, Lin J et al. Socio.economic status and cell aging in children. Soc Sei Med 2012; 74: 1948-51. 20. The all KP, Brett ZH, Shirtcliff EA et al. Neighbor.hood disorder and telomeres: Connecting children's exposure to community leve! stress and cellular response. Soc Sei Med 2013; 85: 50-8. 21. Kroenke CH, Epel E, Adler N et al. Autonomic and adrenocortical reactivity and buccal cell telomere length in kindergarten children. Psy.chosom Med 2011; 73: 533--40. 22. Theall KP, McKasson S, Mabile E et al. Early hits and long-term consequences: Tracking the las.ting impact of prenatal smoke exposure on telo.mere length in children. Am J Public Health 2or3;103:133-135. 23. Fyhrquist F, Saijonmaa 0. Telomere length and cardiovascular aging. Ann Med 2012; 44 (Suppl 1): Sl38-42. 24. Ma H, Zhou Z, Wei S et al. Shortened telomere length is associated with increased risk of can.cer: A meta-analysis. PLoS Orre 2011; 6: e20466. http:/ /dx.doi.org/10.13 71/journal.pone.0020466 25. Wikgren M, Maripuu M, Karlsson Tet al. Short telomeres in depression and the general popula.tion are associated with a hypocortisolemic sta.te. Biol Psychiatry 2012; 71: 294-300. 26. Simon NM, Smoller JW, McNamara KL et al. Telomere shortening and mood disorders: preli.minary support for a chronic stress mode! of ac.celerated aging. Biol Psychiatry 2006; 60: 432-5. 27. Yu WY, Chang HW, Lin CH et al. Short telomeres in patients with chronic schizophrenia who show a poor response to treatment. J Psychiatry Neurosci 2008; 33: 244-7. 28. Hoen PW, Rosmalen )GM, Schoevers RA et al. Association between anxiety but not depressive disorders and leukocyte telomere length after 2 years of follow-up in a population-based sam.ple. Psychol Med 2013; 43: 689-97. 29. Co hen S, Janicki-Deverts D, Turner RE et al. Child.hood socioeconomic status, telomere length, and susceptibility to upper respiratory infection. Brain Behav Immun 2013; http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi. 2013.06.009. 30. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien E et al. Associa.tion between telomere length in blood and mor.tality in people aged 60 years or older. Lancet 2003; 361: 393-5. 31. Sahin E, Depinho RA. Linking functional decli.ne of telomeres, mitochondria and stem cells during ageing. Nature 2010; 464: 520-8. 32. Jaskelioff M, Muller FL, Paik J et al. Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice. Nature 2011; 469: 102-6. 33. Kirwan M, Dokal I. Dyskeratosis congenita, stem cells and telomeres. Acta Bioenerg 2009; 1792: 371-9. 34. Asok A, Bernard K, Roth TL. Farental responsive.ness moderates the association between early.life stress and reduced telomere length. Develop Psychopatholo 2013; 25: 577-85. 35. Daubenmier), Lin), Blackburn E et al. Changes in stress, eating, and metabolic factors are rela.ted to changes in telomerase activity in a rando.mized mindfulness intervention pilot study. Psychoneuroendocrinology 2012; 3 7: 917-28. . ANE.B.NAESS@GMAIL.COM I UTPOSTEN 1 • 2014 .fl