Antitrombotisk behandling og profylakse – ny generasjon retningslinjer for allmennleger

ANTITROMBOTISK BEHANDLING OG PROFYLAKSE: -ny generasjon retnings.linjer for allmennleger ILLUSTRASJON COLOURBOX . TROND VARTDAL, ARNE FETVEIT, ANNETTE KRISTIANSEN, LINN BRANDT, SIGRUN HALVORSEN, . EIVIND BERGE, ANDERS E.DAHM, PER MORTEN SANDSET, PER OLAV VANDVIK Allmennleger kan nå ta i bruk en ny faglig retningslinje for antitrom.og transparent vurdering av kvaliteten på dokumentasjonen og angir en strukturert botisk behandling og trombaseprofylakse, tilgjengelig på nett og hånd. prosess ved utvikling av anbefalingeq Ut. holdte digitale verktøy via www.nsth.no og www.blodfortynnende.no. vikling av anbefalinger starter med å for.Retningslinjen er tilpasset norske forhold og oppfyller nye standarder mulere kliniske spørsmål strukturert i PI.CO-format med presis beskrivelse av for kunnskapsbaserte retningslinjer. I denne artikkelen redegjør vi for populasjonen (P), behandlingsalternative.arbeidet med retningslinjen, skisserer den bakenforliggende meto.ne (Intervention + Comparator) og pasient. dologien og omtaler sentrale anbefalinger og råd med relevans viktige utfall (Outcome). Kvaliteten på dokumentasjonen (tiltro for allmennlegene og deres pasienter. til effektestimatene) baserer seg ikke kun på vurdering av studiedesign (risiko for Forebygging og behandling av venøs og ar.antikoagulasjonsmidlene (DOAK) som ble systematiske feil), men bestemmes også teriell trombose er et fagområde i rask ut.utgitt av Helsedirektoratet i januar 2013 og ved vurdering av heterogenitet på tvers av vikling og er viktig for mange pasienter, revidert i november 2013. Retningslinjen studier, overførbarhet fra studier til egen men medfører utfordringer for leger i kli.gir anbefalinger for behandling av dyp ve.praksis, presisjon av effektestimater (bred.nisk praksis. Fordelene ved medikamentell netrombose og lungeembolisme, atrieflim.den på konfidensintervallene) og risiko for forebygging og behandling må veies opp mer, kardiovaskulær sykdom, trombose i publiseringsskjevhet (5). Vi gir i retnings.mot ulempene, som eksempelvis økt an.svangerskap, tromboembolisme ved ma.linjen en tabelloversikt over kvaliteten på tall blødninger og de praktiske konsekven.lign sykdom samt praktisk håndtering av dokumentasjonen samt de absolutte og re.sene det innebærer for den enkelte pasient. legemidler for antikoagulasjon. lative effektestimatene for hver enkelt an.Gode og oppdaterte retningslinjer kan Vi har i tråd med nye standarder for fagli.befaling. være til uvurderlig hjelp når man skal gjø.ge retningslinjer benyttet oss av et nytt ram.Veien fra dokumentasjon til anbefalin.re balanserte kliniske vurderinger. meverk (GRADE) ved utformingen av ret.ger inkluderer en helhetlig vurdering av ningslinjen (2, 3). Nybrottsarbeidet med å fire faktorer; presentert under nøkkelinfor.tilpasse en internasjonal retningslinje til masjon i retningslinjen (6): Ny generasjon retningslinjer norsk bruk og omstrukturere alle anbefalin.D Balansen mellom fordeler (ønskede Den nye norske retningslinjen for anti trom.gene i et nytt digitalt presentasjonsformat konsekvenser) og ulemper (uønskede botisk behandling og profylakse er basert har vært utført gjennom et eget forsknings.konsekvenser) av behandlingsalternati.på «Antithrombotic Therapy and the Pre.og innovasjonsprogram, kalt MAking GRA.ver. vention ofThrombosis, 9th Edition: Ameri.DE the Irresistible Choice (MAGIC: www. PA Kvalitet på dokumentasjonen. can College of Chest Physicians Evidence.magicproject.org) ( 4). Arbeidet har resultert Bl Forventede pasientverdier og -preferan-based Guidelines» publisert i februar 2012 i at retningslinjen er den første i Norge som ser. (1). Vi har oppdatert, restrukturert og endret oppfyller internasjonale standarder for påli.D Kostnadsvurderinger. anbefalingene for å tilpasse retningslinjen telige kunnskapsbaserte retningslinjer. Ret.til bruk i Norge. Arbeidet er utført av 43 le.ningslinjen vil dessuten bli dynamisk opp.Vurderingen av pasienters preferanser og ger fra ulike spesialiteter, inkludert tre all.datert når ny, relevant kunnskap frem.verdier er for de fleste anbefalingene basert mennleger, som er utnevnt av de fagmedi.kommer og er planlagt integrert i elektro.på en systematisk oversikt over studier sinske foreningene i Legeforeningen. Det nisk pasientjournal i nær fremtid. som har vist stor variasjon blant pasienter videre arbeidet er ledet og koordinert av en med hensyn til vektlegging av vaskulære redaksjonskomite samt Norsk Selskap for utfall mot større blødninger ved valg av Trombose og Hemostase, som er en nyopp.antitrombotisk behandling (7). Beskrivelse av metodikken GRADE rettet spesialforening i Legeforeningen. Ret.Grading ofRecommendations Assessment, I henhold til GRADE er anbefalingene ningslinjen inneholder også praktiske råd Development and Evaluation (GRADE).kategorisert som sterke eller svake. Styr.. for de («nye») direkte virkende perorale systemet tilrettelegger for en systematisk ken på anbefalingen innebærer følgende: I UTPOSTEN 3 • 2014 ill ANTITROMBOTISK BEHANDLING Sterk anbefaling: Fordelene ved en behandling veier klart opp for ulem. pene og nær sagt alle pasienter forven. tes å ønske den anbefalte behandlin. gen. Svak anbefaling: Det er noe mer usik. kert om fordelene veier opp for ulem. pene eller det er lav kvalitet på doku. mentasjonen. Anbefalingen vil frem. deles gjelde de fleste pasientene, men det er større mulighet for individuelle valg, tilpasset preferanser og verdier hos den enkelte pasient. Beslutningsverktøy De fleste anbefalingene i retningslinjen er svake. Ved svake anbefalinger er det desto viktigere å synliggjøre kunnskapsgrunnla.get for å hjelpe klinikeren til å bruke anbe.falingene balansert i møte med enkelt.pasienter. Et illustrerende eksempel er slagforebyggende behandling ved atrie.flimmer. Her gis det en sterk anbefaling for behandling med peroral antikoagulasjon ved høy risiko for slag (dvs. CHA2DS2.VASc skår :o-2). Derimot gis det en svak an.befaling i favør av DOAK fremfor warfarin. Det betyr at det ses klare fordeler ved anti.koagulasjonsbehandling, men det er mer usikkert om et behandlingsregime er bed.re enn et annet. Dette åpner for at pasienter og klinikere i større grad sammen kan vel.ge hvilket regime pasienten bør bruke. Fi.gur r og 2 viser anbefalingene i topplokk format hvor legen ved å klikke på den rele.vante anbefalingen kan finne relevant in.formasjon om fordeler og ulemper, kvali.tet på dokumentasjonen, antatte prefe.ranser og verdier og eventuelle kostnads.vurderinger. Mange pasienter er ikke vant til å gjøre valg vedrørende sin egen behandling, og for noen pasienter kan ulike verktøy hjel.pe dem til å delta i beslutninger som angår dem selv. I det videre arbeidet med ret.ningslinjen utvikles nå nye verktøy for be.slutningstøtte (decision aids) som visuali.serer balansen mellom fordeler og ulemper slik at legen og pasienten kan diskutere behandlingsvalg i løpet av konsultasjonen. Figur 2 viser et eksempel på verktøyet som vil være tilgjengelig for svake anbefalinger i retningslinjen og som kan brukes på nett.brett. Aktuelle anbefalinger Praktisk gjennomføring av antikoagulasjon I kapittelet som skal sikre adekvat gjen.nomføring av antikoagulasjonsbehand-ling fokuseres det på oppstarts-og vedlike.holdsdosering samt håndtering av over.dosering med warfarin. Den norske ret.ningslinjen harmoniserer godt med veile.deren «Warfarin i praksis» som er velkjent blant norske leger. Eksempler på nye an.befalinger basert på ny forskningsbasert kunnskap, er hjemmemåling av INR for motiverte og kompetente pasienter (svak anbefaling), og intervall opp til r 2 uker mellom !NR-målingene hos pasienter med lav blødningsrisiko og stabile !NR-verdier (svak anbefaling). Behandling av venøs trombose (VT), in.kludert direkte virkende perorale antikoa.gulasjonsmidler (DOAK) Rivaroksaban ble et behandlingsalterna.tiv etter at det fikk godkjent refusjonsord.ning for behandling av VT i januar 2013. Retningslinjegruppen mener at tiden er moden for å sidestille warfarin og rivarok.saban som behandlingsalternativer, med unntak for visse pasientgrupper (pasienter med kreft, nyresvikt eller mekaniske hjer.teventiler, gravide og ammende). Dabiga.tran eller apiksaban er ikke inkludert, fordi de foreløpig ikke har behandling av VT som godkjent indikasjon i Norge. Retningslinjen foreslår videre at behovet for forlenget behandling på ubestemt tid etter en førstegangs VT uten utløsende år.sak (idiopatisk trombose), bør avgjøres et.ter en individuell vurdering etter tre måne.der, fortrinnsvis innen spesialisthelse.tjenesten. Faktorer som bør tillegges vekt ved siden av risiko for trombose og blød.ninger, er eventuelle komplikasjoner eller bivirkninger av behandlingen, alvorlighets.grad av trombosen og pasientens preferan.ser. Hvis behandlingen kontinueres på ubestemt tid foreslås en ny vurdering en gang i året, eksempelvis hos fastlegen. Hvis pasienten ikke vil eller kan fortsette med full antikoagulasjon, foreslås det at man vurderer acetylsalisylsyre (ASA) som lang.tidsprofylakse, basert på nye studier som viser god effekt av ASA. Atrieflimmer Valg av antitrombotisk behandling ved atrieflimmer og -flutter er avhengig av om det foreligger tilleggsrisiko for hjerneslag. CHA2DS2-VASc skår angir de viktigste til.leggsrisikofaktorene og anbefales som et verktøy for å anslå risiko for hjerneslag. Valg av antitrombotisk behandling base.rer seg på de samme prinsipper uavhengig av om det foreligger paroksysmal, persiste.rende eller permanent atrieflimmer. For pasienter med CHA2DS2-VASc skår r gir retningslinjen en svak anbefaling for pero.ral antikoagulasjon, bortsett fra hvis skår r skyldes kvinne 6 5 år; da anses antikoagu.lasjonsbehandling unødvendig. For pasi.enter med CHA2DS2-VASc skår 2 eller høyere er det en sterk anbefaling for pero.ral antikoagulasjon. Blødningsrisiko bør vurderes hos alle som får forskrevet anti- FIGUR 1. Nøkkelinformasjon, ett tastetrykk unna anbefalingen tfrc Rff09tlt 40ltloø•ø ,1LlnliJ m:Hd warflt,n ea: l 000 e•Simtft bdb,Qdlct 1 k IIØI og li. il'!llft 11kkl! . Sbno l>la4nillgff: OW'mrd-ffl si llarsl:J•U....., d,t ff s.rll i>IMll"ll lN ,rtt.all t.;,m 'bladr,H19n 4a1,.,,1J,H raioorNh, Joo l r• pc 1000 p -l,"11.,1'\d. I .Cl .. .•I..,,...: 119"' ""1-ltil lo,uj U,,,n •l"1 . dab,golDft IOffl , t r1 koffl ummrnC,g"" mrd -,..i,, I i,o 10 Ml.Id, 10ffl "' lajjt til 9"'"" ilag ob.........rt g ...... .-rt lav ,,;,ib pJ S,11000 mrd ---.,, møl !\ltllOO mod iWiipra11.. ..'111.........H [PØ 111.ir\nl,:,aer ,,...., n ..OM\ med .-1 • l'i! Nil NOM:. Modt M. -,. i'Qr,,eff.ttff l,-,,i l>IOAC sa-."4'1 ,no1 •I. " h.N "il 1ft tYM-isl, o.k1 med 11-og- •-llawt!t. og Upif'JJ. r .. .. (',,i,Øt ka"fi(lf,,i,nt.,..,.,111 1 lo Ø.d o,:a tit.dsu-a ' .l.r>B -•m.IM mtd I '"'li i hjtrt,..."1rlt 09 n'brudd i .d """" i p.111 fliog s.,b Jrup,pronal}w Verdi..-ag pnmoran- Ill, lo.. p,ui.t.,,r I tn11J9 v,,. """ P'ffl> å antikQ,19'JLlnba J•ff .,.,,. r..d. .tl'okt og I ro .r •e-d I I.I mr,1;..,,.,.._ Ptiientø M:nn lri'feS. 9t)dt mrd w•rtlrm ou S,Dffl h,u god INR i:,nJ:roU vil lr. .11:5, _,,. miltHU. mrd det. it. UTPOSTEN 3 • 2014 1 ANTITROMBOTISK BEHANDLING 3,færre 0 7 ,..,, FIGUR 2. Prototypeav lav risiko for hjerneslag (CHA2DS2-VASc skår=I ). Her har pasienten valgt å sepå alle relevante 3færre 12. flere w.d. I:) ,.....,,.....,..... --.iio\fia l.oolÆJir.-., 10 ., 10 22 -... -,.. ,.,_ Tl • beslutningsverktøy for spørsmål om antikoagulasjon ved atriejlimmer og utfall, sammenmed legen. trombotisk medikasjon, for eksempel ved hjelp av HAS-BLED skår. Anbefalingene i retningslinjen er i tråd med anbefalinger fra European Society of Cardiology publi.sert i august 2012. Ved atrieflimmer er det nå endringer i forhold til tidligere praksis med tanke på valg av peroral antikoagulasjon hvor ret.ningslinjen gir en svak anbefaling for dabi.gatran, rivaroksaban eller apiksaban frem.for warfarin. Samtidig presiseres det at pasienter som er etablert på warfarin med stabile !NR-verdier trygt kan fortsette den.ne behandlingen. Verken dabigatran eller rivaroksaban anbefales til pasienter med alvorlig nyresvikt (GFR 30 ml/min). Selv om norske allmennleger er i ver.denseliten når det gjelder god gjennomfø.ring av Marevan-behandling, foreslår ret.ningslinjen bruk av DOAK, tatt i betraktning både enklere administrering, mindre risiko for blødninger og antatt la.vere totalkostnader. DOAK krever imidler.tid mer av pasientene -ansvaret for god antikoagulasjon ligger hos pasienten og ikke hos legen -og muligheten for å kon.trollere at behandlingen følges er begren.set. Etter hvert som bruken av DOAK øker i omfang forventer vi bedre kunnskap om bivirkninger og ulemper i en populasjon som ikke følges opp i en studie, spesielt dem med multimorbiditet, polyfarmasi og de eldste pasientene. Dette er kunnskap som vil kunne endre retningslinjen. Samti.dig kommer det allerede i år en antidot mot et av de nye antikoagulasjonsmidlene, noe som også kan påvirke fremtidige anbe.falinger. Malign sykdom og antitrombotisk behandling Anbefalingene som gjelder pasienter med malign sykdom er samlet i et eget kapittel. De fleste av anbefalingene er også gjengitt i sine respektive spesialitetskapitler. Egne retningslinjer for profylakse og behand.ling av venøs tromboembolisk sykdom hos pasienter med malign sykdom har tid.ligere ikke vært samlet, og spesielt ikke på norsk. De fleste av anbefalingene er imid.lertid svake, stort sett på grunn av lav kva.litet på dokumentasjonen i lys av få og små studier. Et eksempel fra retningslinjen er behandling av DVT eller lungeembolisme ved samtidig malign sykdom med en sterk anbefaling for å behandle på ubestemt tid fremfor tre måneders behandling. Videre er det en svak anbefaling for å bruke lav.molekylvekt heparin (LMWH) fremfor warfarin. Hvis pasienten ikke kan eller øn.sker å bruke LMWH, foreslås warfarin fremfor dabigatran/apiksaban/rivaroksaban. Graviditet, venøs tromboembolisk sykdom, trombofili og antitrombotisk behandling Anbefalinger for antitrombotisk behand.ling ved graviditet er samlet i et eget kapit.tel. Ved VT i svangerskap anbefales vekt.justert subkutant LMWH fremfor warfarin. DOAK anbefales ikke brukt, verken i svan.gerskap eller under amming. Kardiovaskulær sykdom Retningslinjen gir anbefalinger for kardio.vaskulær sykdom, cerebrovaskulær syk.dom og perifer karsykdom. Primær-og se.kundærforebygging av kardiovaskulær syk.dom ved koronarsykdom samt kombina.sjonen av koronarsykdom og antikoagula.sjon er en stadig vanligere problemstilling. De nye platehemmerne prasugrel («Efi.ent®») og ticagrelor ( «Brilique™») skal ge.nerelt ikke brukes sammen med antikoa.gulasjonsmidler. «Trippelbehandling» er betegnelsen på kombinasjonen av dobbel platehemming og antikoagulasjon. Ved trippelbehandling er ASA og klopidogrel førstevalget som tillegg til warfarin. Kun warfarin er godkjent antikoagulasjon ved slik trippelbehandling. Veien videre Vi håper norske allmennleger vil finne ret.ningslinjen anvendelig i sin kliniske prak.sis. Helt essensielt ved retningslinjearbeid er at anbefalingene holdes oppdatert. Norsk Selskap forTrombose og Hemostase og retningslinjegruppen sikter derfor mot dynamiske oppdateringer av retningslin.jen hvor enkeltanbefalinger kan oppdate.res når det foreligger ny kunnskap. Vi imø.teser også tilbakemeldinger direkte fra klinikerne, slik at vi kontinuerlig kan for.bedre både retningslinjens faglige innhold og funksjonalitet. Helsedirektoratet: «Praktiske råd angående direkte virkende perorale antikoagulasjonsrnid.ler, 2. utgave, 2013», http://helsedirektoratet.no/ pub likasj oner/inforrnasj on-om-de-nye-perorale.an tikoagulasj onsrnidlene-da biga tran-rivaro ksa.ban-og-apiksaban/Sider/Informasjon-om-warfa.rin-o g-de-nye-perorale-an ti koagulasj onsrnidl ene.da biga tran-rivaro ksa ban-og-apixa ban.aspx REFERANSER 1. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Schunemann HJ, Gutterman DD, Zelman Lewis S. Introduction to the ninth edition: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Cli.nical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (2 Suppl): 48S-52S. 2. Laine C, Taichman DB, Mulrow C. Trustworthy clinical guidelines. Annals of internal medicine 2011; 154 (11): 774-5. 3. Guyatt GH, Oxman AD, Schunemann HJ, Tug.well P, Knottnerus A. GRADE guidelines: a new series of articles in the journal of Clinical Epide.miology. journal of clinical epidemiology 2011; 64 ( 4): 380-2. 4. Vandvik FOB, L.; Alonso-Coello, P.; Treweek, S.; Akl, E.A.; Kristiansen A; Heen, A.F.; Agoritsas, T.; Montori, V.M; Guyatt, G.H. Creating clinical practice guidelines we can trust, use and share: A new era is imminent. Chest 2013; 144: 381-89. 5. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck.Ytter Y, Schunemann Hj. What is «quality of evi.dence» and why is it important to clinicians? EM) 2008; 336 (7651): 995-8. 6. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Going from evidence to re.commendations. EM) 2008; 336 (7652): 1049-51. 7. MacLean S, Mulla S, Akl EA, jankowski M, Vand.vik FO, Ebrahim S, et al. Patient values and prefe.rences in decision making for antithrombotic therapy: a systematic review: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence.Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (2 Suppl): elS-23S. . TRDNO.VARTDAL@RR-RESEARCH.NO I UTPOSTEN 3 • 2014 Mfl