RELIS

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 .5 1 90 Tlf. 23 D1 1 E14 OØ (t)RELIS 1dt CJQe Vest 1 Tlf. 72 82 1 91 1 (]Ø Tlf. 55 97 53 EIØ Tiotropiumbromid (SpirivaJ i Resp En metaanalyse av fem studier publisert i 2011 viste at KOLS-pasi.enter behandlet med tiotropium.bromid inhalasjonsvæske i Respi.mat hadde en fordoblet risiko for død av kardiovaskulære årsaker i forhold til pasienter som fikk placebo (li. Etter at dette ble kjent, gjorde produsenten av preparatet en sikkerhetsstudie (TI.OSPIR) hvor tiotropiumbromid inhala.sjonsvæske i Respimat 2,5 eller s mikro.gram ble sammenlignet med tiotropium.bromid inhalasjonspulver i HandiHaler r8 mikrogram. Studien var åpen, ikke-rando.misert, uten placeboarm og ble avsluttet når 1302 dødsfall hadde blitt registrert. Verken alvorlige kardiovaskulære hendel.ser totalt eller slag, TIA eller hjerteinfarkt separat var signifikant forskjellig mellom Respimat og HandiHaler i denne studien. Studien fant heller ingen signifikante for.skjeller i effekt mellom Respimat og Han.diHaler i de sekundære utfallsmålene med tanke på eksaserbasjoner av KOLS (2). Denne studien (2) ble ledsaget av en led. .il UTPOSTEN 6 • 20141 RELIS Regionale legemiddelinformasjonssentre IRELISI er et gratis tilbud til helsepersonell om produsent.uavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og be.svarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddel.bruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere imat versus i HandiHaler erartikkel som mente at problemstillingen nå var avvist (3) til tross for at forfatterne selv poengterer at de konkluderer motsatt av flere andre studier (2). TIOSPIR-studien fikk etterpå kritikk for å ta for lett på den 3,5 ganger økte risikoen for dødelig hjer.teinfarkt som de observerte i Respimat.gruppen når man slo sammen begge doser.ingene, og for å ha ekskludert pasienter med moderat eller alvorlig nyresvikt (GFR< 60 ml/min). Data fra andre studier viser nemlig at risikoen for død (alle årsa.ker) i Respimat-gruppen var særlig økt hos de pasientene som hadde redusert nyre.funksjon (4). Hvilke pasienter som inkluderes (og ekskluderes) i studier påvirker generaliser.bar heten av resultater og sikkerhetsdata, og det kompliserer fortolkning for sub.grupper av pasienter. Ved gjennomgang av 700 uselekterte pasienter med diagnos.tisert KOLS fant man at over 80 prosent av disse ville blitt ekskludert på minst ett van.lig kriterium for KOLS-studier (5). En ny metaanalyse publisert i 2013 viste fortsatt at KOLS-pasienter behandlet med tiotropiumbromid i Respimat hadde økt risiko for død (alle årsaker) både i for.hold til pasienter som fikk placebo og som fikk annen inhalasjonsmedisin, inkludert tiotropiumbromid i HandiHaler. Denne var basert på i alt 42 studier som alle varte i minst seks måneder. Totalt omfattet disse studiene 52 516 pasienter (6). Risiko for dødsfall både uansett årsak og av kardio.vaskulære årsaker var signifikant økt for pasienter som fikk tiotropiumbromid i Respimat versus alle de andre behandlin.gene, inkludert tiotropiumbromid i Handi.Haler [odds ratio (OR)= 1,65 (alle årsaker), OR= 2,38 (kardiovaskulære årsaker)]. Data fra dette materialet indikerte også en enda større risikoøkning for pasienter med eksisterende hjerterytmeforstyrrelser pasi.enter behandlet med tiotropiumbromid i Respimat versus placebo [OR = 3,2 (alle årsaker), OR= 8,6 (kardiovaskulære årsak.er)] (6). En systematisk oversiktsartikkel pub-lisert i 2014 oppsummerer data fra 74 ran.domiserte kliniske studier (RCT) og tre ob.servasjonsstudier hvorav 54 sammenlignet tiotropiumbromid i HandiHaler versus placebo, 13 sammenlignet tiotropiumbro.mid i Respimat versus placebo og fem sam.menlignet tiotropiumbromid i HandiHal.er versus i Respimat. Forfatterne mener her at det foreligger betryggende dokumentas.jon for at tiotropiumbromid i HandiHaler enten reduserer eller ikke har noen effekt på mortalitet, verken generelt eller av kardiovaskulære årsaker, versus placebo. Data for tiotropiumbromid i Respimat er delvis motstridende. Produsentens egen sikkerhetsstudie (TIOSPIR) hadde relativt strenge inklusjonskriterier og generaliser.barheten er derfor begrenset. Andre og mindre studier, inklusive de randomiserte, kontrollerte studiene, viser en økt mor.talitetsrisiko både generelt og av kardio.vaskulære årsaker spesielt. Risiko for død ved bruk av tiotropiumbromid i Respimat kan være ytterligere økt for KOLS-pasien.ter med samtidig kardiovaskulær sykdom og/eller nyresykdom (7). Plasmakonsentrasjonsstudier har vist at 5 og ro mikrogram tiotropiumbromid in.halasjonsvæske via Respimat kan gi både høyere toppkonsentrasjon og høyere gjen.nomsnittskonsentrasjon enn 18 mikro.gram inhalasjonspulver via HandiHaler (1). Det foreligger imidlertid ikke tilstrek.kelig dokumentasjon for å si med sikker.het at høyere plasmakonsentrasjoner er årsaken til økt risiko for død ved bruk av Respimat versus HandiHaler (7). Konklusjon Flere studier har funnet en generelt økt mortalitetsrisiko i størrelsesorden 50 pro.sent for pasienter som får tiotropiumbro.mid i Respimat versus placebo og i stør.relsesorden 30 prosent versus pasienter som får tiotropiumbromid i HandiHaler. Mer detaljert gjennomgang av data fra disse studiene antyder at det ikke er signifi.kant forskjell mellom administrasjonsfor.mene Respimat og HandiHaler for pasien.ter uten samtidig kardiovaskulær sykdom og med normal nyrefunksjon. Det kan på bakgrunn av dagens kunnskap ikke ute.lukkes at pasienter med samtidig kardio.vaskulær sykdom og/eller moderat eller alvorlig nyresvikt har en økt mor.talitetsrisiko, spesielt av kardiovaskulære årsaker, ved behandling med tiotropium.bromid i Respimat versus i HandiHaler. Som behandler bør man inntil det forelig.ger konklusiv dokumentasjon på at det ikke er forskjell for disse pasientgruppene være restriktiv med å forskrive tiotropium.bromid i administrasjonsformen Respimat til pasienter med hjerte-eller nyresykdom, spesielt fordi det ikke foreligger data som indikerer at Respimat er mer effektivt enn HandiHaler. REFERANSER 1. Singh S, Lake YK et al. Mortality associated with tiotropiurn mist inhaler in patients with chronic obstructive pulrnonary dise ase: systema tie revi.ew and rneta-analysis of randornised controlled trials. BMJ. 2011 Jun 14; 342: d3215. 2. Wise RA, Anzueto A et al. Tiotropiurn Respirnat inhaler and the risk of death in COPD. N Eng! J Med 2013; 369(16): 1491-501. 3. Jenkins CR. More than just reassurance on tiotro.piurn safety (editorial). N Eng! J Med 2013; 369 (16): 1555-6. 4. Lake YK, Singh S et al, Verharnrne KM, van Blijder.veen N et al, Wise RA, Jenkins CR. Tiotropiurn Respirnat inhaler and the risk of death in COPD. (letters). N Eng! J Med 2014; 370(5): 480-3. 5. Scichilone N, Basile M et al. What proportion of chronic obstructive pulrnonary disease outpati.ents is eligible for inclusion in randornized clini.cal trials? Respiration 2014; 87 (1): 11-7. 6. Dong YH, Lin HH et al. Cornparative safety of in.haled rnedications in patients with chronic ob.structive pulrnonary disease: systernatic review and rnixed treatrnent cornparison rneta-analysis of randornised controlled trials. Thorax 2013; 68 (1): 48-56. 7. Mathioudakis AG, Chatzirnavridou-Grigoriadou V et al. Cornparative rnortality risk of tiotropiurn adrninistered via handihaler or respirnat in COPD patients: are they equivalent? Pulrn Pharrnacol Ther 2014; 28(2): 91-7. PÅL-DIDRIK HOFF ROLAND cand. pharm. OLAV SPIGSE prof., dr. med., spes. klinisk farmakologi-REUS Midt-Norge I UTPOSTEN 6 • 2014 .fl