RELIS: Legemiddelindusert hårtap

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 .5 1 90 Tlf. 23 D1 1 E14 OØ (t)RELIS 1dt CJQe Vest 1 1 Tlf. 72 82 91 1 (]Ø Tlf. 55 97 53 EIØ SP0RSMAL FRA RELIS RELIS mottar jevnlig spørsmål om hvorvidt hårtap hos enkeltpasienter kan være relatert til deres legemiddel.bruk. I denne artikkelen redegjøres for hvilke forhold som er viktige for vurderingen av en mulig årsakssammen.heng. Det gis også en kort gjennomgang av noen ak.tuelle legemiddelgrupper som er forbundet med hårtap som mulig bivirkning. Legemiddelindusert Håret er for de fleste en viktig del av deres identitet og selvbilde. Selv om hårtap er svært vanlig, både hos menn og kvinner, er dette ofte forbundet med stor bekymring og psykososiale problemer. Siden hårtap er såpass vanlig, er det heller ikke uventet at en rekke legemiddelgrupper er assosiert med hårtap, uten at det nødvendigvis fore.ligger en årsakssammenheng. RELIS mottar jevnlig spørsmål om hvor.vidt hårtap hos enkeltpasienter kan være relatert til deres legemiddelbruk. Til den norske bivirkningsdatabasen er det siden begynnelsen av 1970-tallet meldt til sammen 365 tilfeller hvor hårtap er blant de mistenkte bivirkningene av et legemid.del. Kvinner utgjorde 85 prosent av pasien.tene. Dette materialet omfatter foruten meldinger til RELIS også vaksine bivirknin.ger, meldinger fra legemiddelindustrien og meldinger direkte fra pasienter. Ikke på noe enkeltlegemiddel er det i Norge rap.portert mer enn ro mistenkte tilfeller av legemiddelutløst hårtap (1, 2). Legemiddelindusert hårtap karakterise.res ved at det som regel er diffust, medfører ikke arr og er reversibelt når legemidlet se.poneres (3). For å kunne vurdere om et hår.tap skyldes legemiddelbruk, er det nødven.dig med kjennskap til normal hårsyklus. Normal hårsyklus Hodebunnen inneholder i gjennomsnitt ca. roo ooo hår, og det er normalt å miste 50.r50 hår daglig. Hårfolliklene på hodet gjen.nomgår en syklus med tre faser. Til enhver tid finnes hår i alle de forskjellige fasene, men fordelingen er ujevn. Mesteparten av hårene (85-90 prosent) er i vekst.fasen (anagen fase), og denne fasen varer i to til seks år. Deretter kommer overgangsfa.sen (katagen fase) som varer to til tre uker og er karakterisert ved follikulær regresjon. Kun ca. to til tre prosent av hårene er i den.ne fasen. Siste fase er hvilefasen (telogen fase) som varer ca. tre måneder og avsluttes med at håret faller av. Normalt er ca. ro-15 prosent av hårene i telogen fase (3-7). En rekke legemidler kan påvirke hårsy.klusen og gi håravfall ( effluvium). Det er to hovedmekanismer for dette; anagent efflu.vium og telogent effluvium. Anagent effluvium Anagent effluvium er en form for diffust hårtap som utløses av cytostatika, strålebe.handling eller forskjellige kjemikalier. Det skyldes en direkte toksisk effekt på hårfol.likkelceller i rask deling i anagen fase, noe som fører til at hårfibre brekker. Cytostati.kaindusert hårtap begynner vanligvis en til tre uker etter oppstart av behandling og er fullstendig etter en til to måneder (3). Telogent effluvium Mange legemidler har vist å kunne indusere telogent effluvium. Tilstanden oppstår når fysisk eller psykisk stress fører til at et økt antall follikler i anagen fase (30-50 prosent) prematurt går over i telogen fase. Den nor.male balansen mellom hår i vekst og hvile.fase forrykkes, noe som fører til økt håravfall to til fire måneder senere. I tillegg til lege.midler kan utløsende årsak være for eksem.pel alvorlig infeksjon, forverring av kronisk sykdom, hypo-/hypertyreoidisme, kirurgi, blødninger, fødsel, slankekurer eller jern-/ sinkmangel. Varighet, grad av stress og indi.viduell sensitivitet er avgjørende for hvor mange hår som mistes, men vanligvis mistes under 50 prosent av hodehårene (3-6, 8). Prognosen ved telogent effluvium er av.hengig av om utløsende årsak fjernes eller korrigeres. I så fall er tilstanden selvbe.grensende. Kronisk stress kan derimot opprettholde den høye telogenratioen. I ca. hvert tredje tilfelle finner man ingen årsak (4, 6, 8). Hvis legemiddelindusert telogent efflu.vium mistenkes, bør det aktuelle legemid.let seponeres i minst tre måneder for å kunne vurdere om tilstanden bedres. For pasienten vil håravfallet normalt vedvare i to til tre måneder etter seponering av lege.midlet før stabilisering og gjenvekst av hår opptrer. Vesentlig kosmetisk bedring ses normalt innen seks til tolv måneder (3, 8). .il UTPOSTEN 7 • 20141 Regionale legemiddelinformasjonssentre IRELISI er et gratis tilbud til helsepersonell om produsent.uavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og be.svarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddel.bruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere hårtap Flere kilder lister opp legemidler eller legemiddelgrupper som er assosiert med hårtap uten at dette er nærmere beskrevet eller differensiert ( 4, 6-10). Generelt finnes lite data som beskriver hyppighet av lege.middelindusert hårtap. Nedenfor gis en kort gjennomgang av noen legemiddel.grupper som er forbundet med telogent hårtap som mulig bivirkning: Antidepressiva Beskrivelsene av hårtap i relasjon til antide.pressiva er relativt få sett i forhold til disse legemidlenes omfattende bruk over flere tiår, men de omfatter nær sagt ethvert anti.depressivt legemiddel. Ettersom hårtap er en sjelden bivirkning vil den først sees når mange bruker legemidlet, og forskjellen i rapportering mellom ulike legemidler kan derfor skyldes tilfeldigheter og/eller reflek.tere varierende terapitradisjon i ulike deler av verden. Eksempelvis beskrives i ameri.kansk litteratur i første rekke hårtap rela.tert til bruk av fluoksetin, mens sertralin har vært dominerende i europeiske data (11-14). Det er postulert en mekanisme som omfatter påvirkning av serotonin-me.latonin-omdanningen i huden, hvilket kan forklare hårtap som en gruppeeffekt. Siden hårtap er sjeldent forekommende ved bruk av antidepressiva, må individene som ram.mes i alle tilfelle være spesielt disponert. Antiepileptika Flere antiepileptika har vært assosiert med hårtap (5, 6, 8, 11). Dette er mest omtalt for valproat, og Tosti og medarbeidere angir at inntil 12 prosent av pasientene kan affise.res. I preparatomtalen er forbigående hår.avfall angitt som en vanlig bivirkning av valproat (15). Hårtapet synes doseavhen.gig da dosereduksjon har ført til gjenvekst av hår (3, 11, 12). Eksempler på andre antie.pileptika som i mindre grad har vært asso.siert med hårtap er lamotrigin, karbama.zepin, levetiracetam og topiramat (7, 15). Antikoagulantia Antikoagulantia oppgis også ofte blant le.gemiddelgruppene som er assosiert med hårtap. Kasusrapporter er beskrevet for både hepariner og kumarinderivater (war.farin). En kasusserie beskrevet av Wang og Po illustrer at tidsaspektet er sentralt også for antikoagulantia. Her beskrives hårtap hos tre pasienter behandlet med enoksapa.rin med overgang til warfarin etter cerebral venøs tromboembolisme. Hos alle tre pasi.entene beskrives at hårtapet oppsto mens pasientene var under innstilling på warfa.rin om lag tre uker etter oppstart av enoksa.parin og at bedring tilkom to til tre uker etter seponering av enoksaparin (3, 16). Antiretrovirale legemidler Antiretrovirale legemidler som brukes i behandling av HIV (human immunodefi.ciency virus) kan gi hårtap, og dette har særlig vært assosiert med proteasehemme.ren indinavir (3, 11, 17). Indinavir kan gi alvorlig telogent effluvium og flekkvist hårtap som ligner på alopecia areata hos opptil ro prosent av pasientene (11). Kom.binasjonsterapi med ritonavir kan også gi alvorlig håravfall siden ri tonavir øker kon.sentrasjonen av indinavir. Andre protease.hemmere, f.eks. lopinavir, har også vært assosiert med hårtap. Det har dessuten nu.kleosid revers transkriptasehemmeren la.mivudin (11, 17). I en nyere oversiktsartikkel er det fore.tatt litteratursøk angående antiretroviral.relatert alopeci. Det ble funnet r6 aktuelle artikler og ett konferanseabstract med til.sammen 46 pasienter. For disse pasientene startet utvikling av alopeci mellom to uker og to år etter oppstart med antiretroviral behandling, og mediantid var 2,5 måned. De fleste pasientene opplevde hårtapet i løpet av seks måneder. Det angis at opti.mal behandling av legemiddelindusert alopeci er seponering av mistenkt prepa.rat, og at gjenvekst av hår forventes i løpet av en til tre måneder. For flere av pasiente.ne ble det skiftet til antiretrovirale midler med antatt mindre risiko for utvikling av alopeci, f.eks. ikke-nukleosid revers trans.kriptasehemmere som nevirapin eller efa.virenz (17). lmmunsuppressiva Leflunomid og den aktive metabolitten te.riflunomid er godkjent for bruk ved hen.holdsvis revmatisk sykdom og multippel sklerose (MS). Hårtap angis som en vanlig til svært vanlig bivirkning for disse lege.midlene. Lang halveringstid kan bidra til at bivirkninger vedvarer i lang tid etter seponering. Prosedyre for utvasking/akse.lerert eliminasjon er beskrevet i prepara.tomtalene. Også for andre MS-legemidler som fingolimod og alemtuzumab er hår.tap angitt som en vanlig bivirkning (15, 18, 19). RELIS lnterferoner Hårtap angis som en vanlig til svært vanlig bivirkning av interferonbehandling. Hår.tapet er reversibelt ved seponering og i en.kelte tilfeller også ved opprettholdt be.handling (11). Tosti angir at det det er vanskelig å se noen sammenheng mellom dose, tid for debut av symptomer og om.fang av hårtapet (11, 20). Ved interferon.behandling er det både beskrevet telogent effluvium, alopecia areata og lokalt hårtap ved injeksjonsstedet. Goh omtaler fem til.feller av total alopeci under interferon.behandling. I disse tilfellene debuterte hår.tapet tre til ni måneder etter behandlings.start og bedring tilkom tre til tolv måneder etter seponering (21). Kardiovaskulære legemidler I kildene vi har konsultert synes det å være enighet om at kardiovaskulære legemidler som betablokkere, ACE-hemmere og stati.ner kan gi håravfall (3-6, 8, 11). Dette er imidlertid i liten grad beskrevet nærmere i litteraturen. Ved søk i Medline har vi fun.net noen få kasuistikker for enkelte lege.midler, men ingen omtaler på gruppenivå. Hårtap som bivirkning er oppgitt med va.rierende forekomst i preparatomtalene for kardiovaskulære legemidler uten at littera.turen gir grunnlag for å peke spesielt på enkeltlegemidler. Litium Forskjellige oversiktsartikler angir at ved langtidsbehandling kan litium gi hårtap i fem til tyve prosent av tilfellene (3, 5, 11, 12). Alopeci kan oppstå i løpet av uker eller år etter start av behandling, men vanligvis tar det 4-6 måneder før merkbart hårtap oppdages (12). Hårtapet kan være en kon.sekvens av litiumindusert hypotyreoidis.me, og tilstanden kan være reversibel hvis eutyreoid status gjenoppnås. Pasienter for.teller også om endret hårstruktur under behandling med litium (3, 11, 12). P-piller Det er kjent at hårtap kan ses etter sepone.ring av langtidsbehandling med peroral, hormonell antikonsepsjon (p-piller) (3, 4, 11, 22). Det har vært foreslått at dette kan skyl.des at innholdet av østrogen i kombinasjon.piller forlenger den anagene fasen og syn.kroniserer hårsyklus. Etter bortfall av østrogentilskudd vil en økt overgang til telo.gen fase føre til økt håravfall. I noen tilfeller er det også sett forbigående håravfall tre til fem måneder etter oppstart med p-piller (11, 22). I spesiallitteratur angis at insidensen av alopeci blant brukere av p-piller er meget lav, og at assosiasjonen kan være tilfeldig siden det også er rapportert tilfeller hvor hårkvali-. teten har blitt forbedret under bruken (22). I UTPOSTEN 7 • 2014 .fl RELIS Retinoider Ifølge Patel og Tosti kan retinoider som brukes ved forskjellige hudsykdommer som psoriasis (acitretin) og akne (isotreti.noin), gi håravfall med synlig alopeci hos mange pasienter (3, 11). Høye doser A-vi.tamin har også vært assosiert med hårav.fall. Det angis at retinoider gir doserela.tert hårtap, og at kroppshår også kan også affiseres. Acitretin kan i tillegg gi endrin.ger i hårstruktur og farge. I preparatom.taler er alopeci oppgitt som en svært van.lig bivirkning av acitretin og en sjelden bivirkning av isotretinoin (15). Ifølge Mi.cromedex har alopeci, som i noen tilfeller har vedvart etter seponering, vært rap.portert i kliniske studier eller etter mar.kedsføring av isotretinoin (23). Det vises til en retrospektiv observasjonsstudie med 404 pasienter som hadde vært be.handlet med isotretinoin mot akne. Dif.fust hårtap («hair thinning») oppsto hos 6,4 prosent av pasientene (n=26) i løpet av de fire til fem første behandlingsmåne.dene. Er hårtapet legemiddelindusert? For cytostatika er hårtap en godt kjent og forventet bivirkning. For andre legemid.ler kan følgende spørsmål benyttes for å vurdere om det er en årsakssammenheng mellom et legemiddel og telogent hårtap: • Diffust hårtap uten arr? • Oppstått 2-4 måneder etter start av le.gemiddel? • Bedring etter seponering? • Tilbakefall ved eventuell reekspone.ring? • Kjent bivirkning ifølge preparatomta.le, databaser eller artikler? • Andre årsaker utelukket? To flere av spørsmålene som kan besvares bekreftende, desto større er sannsynlig.heten for at det foreligger en årsakssam.menheng. Siden hårtap er såpass vanlig og kan ha mange årsaker, er det viktig å kunne utelukke aktuelle differensialdi.agnoser. For kvinner vil for eksempel mer enn en tredjedel oppleve betydelig hår.tap i løpet av livet (24). Den vanligste år.saken til dette er kvinnelig type hårtap (androgenetisk alopeci). Slikt hårtap rammer den sentrale delen av hodet, spa.rer den frontale hårlinjen og er karakteri.sert ved en bredere hårfattig midtlinje på toppen av hodet sammenlignet med bak.hodet. Utseendemessig skiller det seg der.med fra telogent effluvium (5). For man.ge legemidler må også tilstanden som gir indikasjon for behandlingen vurderes som en mulig årsak til hårtapet (f.eks. ki.rurgi, infeksjon, immunsykdom, endo.krin eller psykisk sykdom). li. UTPOSTEN 7 • 20141 Konklusjon Legemiddelindusert hårtap karakterise.res ved at det som regel er diffust, ikke medfører arr og er reversibelt når lege.midlet seponeres. Det er mange legemid.ler som kan gi telogent hårtap (telogent effluvium), og hårtapet oppstår da van.ligvis to til fire måneder etter oppstart med legemidlet. For å kunne vurdere en eventuell årsakssammenheng, må derfor endringer i medisinering de siste måne.dene kartlegges. Samtidig er det viktig å utelukke andre årsaker til hårtapet. Telo.gent effluvium kan utløses av mange for.mer for fysisk eller psykisk stress, f.eks. alvorlig sykdom, slankekurer eller fødsel. RANDI MYHR cand.pharm., REUS sør-øst, Oslo universitetssykehus, Ullevål ERLEND AA cand.pharm., REUS Midt-Norge, St Olavs hospital REFERANSER I. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdataba.sen (Søk: 16. oktober 2014). 2. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdataba.se (Søk: 16. oktober 2014). 3. Pate! M, Harrison S et al. Drugs and hair loss. Dermatol Clin 2013; 31: 67-73. 4. Mørk C. Hårtap. Årsaker, diagnostikk, klinikk og be.handling. Tidsskr Nor Lægeforen 1997; 117: 3103-6. 5. Shapiro ). Hair loss in women. N Eng!) Med 2007; 357: 1620-30. 6. Norsk elektronisk legehåndbok Håravfall. http://www. legehandboka.no/ (Sist endret: 7. januar 2014). 7. Shapiro ), Otberg N. Evaluation and diagnosis of hair loss. Version 5.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblio.teket.no/ (Sist oppdatert: 30. april 2014). 8. Bergfeid W. Telogen effluvium. Version 1.0. In: UpTo.Date. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. desember 2013). 9. Clinical Pharmacology 2014 database. Drugs having an adverse reaction of alopecia. Gold Standard, Inc. http:/ I www.clinicalpharmacology.com/ (2 I. oktober 2014). 10. Litts Drug Eruption ManuaL 2014; 20th ed.: 417-20. 1 L Tosti A, Pazzaglia M. Drug reactions affecting hair: Diag.nosis. Dermatol Clin 2007; 25(2): 223-31. 12. Mercke Y, Shemg H et al. Hair loss in Psychopharmaco.logy. Ann Clin Psychiatry 2000; 12(1): 35-42. 13. Hedenmalm K, Sundstrom A et al. Alopecia associated with treatment with selective serotonin reuptake inhi.bitors (SSR!s). Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15(10): 719-25. 14. Holager T, Stenberg-Nilsen H et al. SSRI og håravfall. Nettartikkel RELIS 2007. http://www.relis.no/Bivirknin.ger/Nytt_ om_ bivirkninger/2007 /SSRI _ og_ haravfall. 15. Statens legemiddelverk. Preparatomtaler (SPC). Orfiril, Keppra, Topimax, Neotigason, Isotretinoin Orifarm, Arava, Aubagio, Gilenya, Lemtrada. http://www.lege.middelverket.no/legemiddelsok (Sett: 20. oktober 2014). 16. Wang YY, Po HL Enoxaparin-induced alopecia in pati.ents with cerebral venous thrombosis. ) Clin Pharm Ther. 2006; 31(5): 513-7. 17. Woods EA, Foisy MM. Antiretroviral-related alopecia in HIV-infected patients. Ann Pharmacother 2014; 48(9): 1187-93. 18. Gottenberg )E, Venancie PV et al. Alopecia areata in a patient with rheumatoid arthritis treated with lefluno.mide. j Rheumatol 2002; 29(8): 1806-7. 19. Lazzarini R, Capareli GC et al. Alopecia universalis du.ring treatment with leflunomide and adalimumab .case report. An Bras Dermatol 2014; 89(2): 320-2. 20. Tosti A, Misciali C et al. Drug-induced hair loss and hair growth. Incidence, management and avoidance. Drug Saf 1994; 10(4): 310-7. 21. Goh C. Hepatitis C treatment and alopecia totalis.) In.vestig Dermatol Symp Proe 2013; 16(1): S59-60. 22. Aronson )K, editor. Meylers side effects of endocrine and metabolic drugs 2009: 232. 23. Micromedex0 2.0 (online). Isotretinoin (Drugdex Sys.tem). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. september 2014). 24. Norsk elektronisk legehåndbok. Hårtap hos kvinner. http://www.legehandboka.no/ (Sist revidert: 16. januar 2014).