RELIS - Brev til redaksjonen: Tiotropium Respimat øker ikke dødelighet - Med tilsvar fra RELIS

BREV TIL REDAKSJONEN Tiotropium Respimat øker ikke dødelighet RELIS har nylig argumentert for en restrik.tiv tilnærming til tiotropiumbromid inha.lasjonsvæske gitt i Respimat inhalator ved behandling av pasienter med hjerte-eller nyresykdom og anbefaler tiotropium inha.lasjonspulver gitt i HandiHaler inhalator inntil det foreligger mer data (1). Dessverre er en del informasjon som er relevant for å forstå konteksten, utelatt. Hensikten med dette innlegget er å gi lesere supplerende opplysninger for å belyse problemstillin.gene som reises av RELIS. Bakgrunn til TIOSPIR-studien Det kliniske fase-Ill programmet til tiotro.pium Respimat inkluderte bl.a. fire rando.miserte placebokontrollerte studier utført av Boehringer Ingelheim (2). Det deltok totalt 6096 pasienter i programmet (3). En samlet analyse av disse studiene fant en numerisk økning i mortalitet i gruppen som fikk 5 µg tiotropium Respimat (68 dødsfall) sammenliknet med placebo (51 dødsfall, RR 1,33; 95 prosent Kl: 0,93, 1,92) (2, 3). Denne forskjellen var signifikant hos pasienter som hadde hjerterytmeforstyr.relser ved inklusjon (21 vs. 5 tilfeller, RR 3,40; 1,28, 9,02), men ikke hos de som had.de øvrige kardiovaskulære sykdommer. Andel pasienter som diskontinuerte be.handling underveis i de fase III studiene var høyere i placeboarmen noe som poten.sielt kunne ha introdusert en skjevhet ( «bias») i data. TIOSPIR-studien ble designet for å av.klare hvorvidt denne numeriske økningen i mortalitet var et reelt eller et tilfeldig funn. Denne studien hadde 17 135 pasien.ter og primært endepunkt var forskjell i mortalitet mellom gruppen som fikk tio.tropium 18 µg i HandiHaler og 5 µg i Respi.mat ( 4). I motsetning til påstand fra RELIS, var studien dobbelblindet, randomisert og double-dummy, men uten placeboarm. Grunnen til dette er at mistanken om økt mortalitet knyttet til Respimat oppsto i placebokontrollerte studier og man igjen kunne risikere et høyere frafall blant pasi.entene som fikk placebo. Tiotropium Han.diHaler har i en fire-års studie vist reduk.sjon i mortalitet med 16 prosent vs. Placebo (5), og var dermed vurdert til å være en mer relevant og etisk forsvarlig komparator. TIOSPIR-studien, som er den eneste studi.en per i dag med adekvat statistisk styrke til å kunne påvise forskjell i mortalitet, viste ingen forskjell mellom disse to grup.pene. Metaanalyser er ikke «nye» data Forfatterne refererer til metaanalyser for å underbygge påstanden om at tiotropium Respimat er knyttet til økt mortalitet og å understreke problemstillingens aktualitet ved å omtale disse som «nye studier». Fel.lesnevneren for disse metaanalysene er at de er basert på fase-Ill studiene til tiotropi.um. De endelige estimatene for mortali.tetsrisiko varierer mellom metaanalysene avhengig av hvilke beregninger og statis.tiske modeller som er brukt. Disse metaa.nalysene er altså ikke å anse som «nye» el.ler «flere» studier, og det foreligger dermed ingen nye data som viser at tiotropium Re.spimat øker risikoen for død. Generaliserbarhet av TIOSPIR-studien RELIS diskuterer hvorvidt data fra TIO.SPIR-studien er generaliserbare ettersom en større andel av uselekterte kols-pasien.ter i klinisk praksis ikke oppfyller inklu.sjonskriteriene til intervensjonsstudier. Her understrekes det at mistanken om økt mortalitetsrisiko oppsto i kontrollerte kli.niske studier og ikke i en uselektert popu.lasjon, som ble avkreftet av TIOSPIR-studi.en. Hvorvidt data er generaliserbare for uselekterte kols-pasienter er en helt annen diskusjon og gjelder ikke bare tiotropium, men inhalasjonsbehandling generelt. Det anbefales derfor at preparatomtaler følges nøye med tanke på kontraindikasjoner og forsiktighetsregler. Dødelige hjerteinfarkter i TIOSPIR-studien Økt antall dødelige hjerteinfarkter i Respi.mat-gruppen er nevnt. Det var ro (0,2 pro.sent), 11 (0,2 prosent) og 3 (0,1 prosent) tilfeller av dødelige hjerteinfarkter i grup.pene som fikk henholdsvis 2,5 µg, 5 µg i Respimat og 18 µg i HandiHaler, med ca. 5 700 pasienter i hver gruppe. Det er vanlig å bruke begrepet MACE (Major Cardiovas.cular Adverse-Events) som et kompositt.endepunkt for kardiovaskulære hendelser i studier siden disse er sjeldne. Det var in.gen forskjell mellom gruppene i dødelige MACE. Videre har den Europeiske lege.middelmyndigheten (EMA) basert på sup.plerende opplysninger fra TIOSPIR, utført egne analyser og konkludert med at denne numeriske forskjellen sannsynligvis re.flekterer tilfeldig variasjon når antall hen.delser er lavt ( 6). Plasmakonsentrasjon Det hevdes at tiotropium Respimat gir høyere plasmakonsentrasjon enn Handi.Haler som kan være årsak til økt mortali.tetsrisiko i Respimat-gruppen. Vi henviser til norske preparatomtalen til tiotropium Respimat og HandiHaler (7) samt en dob.bel-blindet, randomisert studie der plasma.konsentrasjon ble målt gjentatte ganger etter inhalasjon av tiotropium i både Han.diHaler og i Respimat i ulike doser (8). Det er ingen holdepunkter for at 5 µg gitt i Re.spimat gir høyere systemisk eksponering enn 18 µg gitt i HandiHaler. Norsk preparatomtale Resultater og eventuelle sluttsatser fra TI.OSPIR-studien er i skrivende stund ikke inkludert i gjeldende preparatomtaler og er for tiden under evaluering hos legemid.delmyndighetene. I følge gjeldende prepa.ratomtaler skal tiotropium brukes med forsiktighet hos pasienter med kreatinin.clearance ø 50 ml/min, og skal kun brukes til disse pasientene hvis den forventede nytten av behandlingen oppveier potensi.ell risiko (2, 7). Denne nytte-risiko vurde.ringen er overlatt til den enkelte behand.ler, og det er viktig å bemerke seg at dette gjelder begge formuleringene. Konklusjon Foreliggende evidens viser ingen forskjell i mortalitet mellom tiotropium HandiHaler og Respimat, og 5 µg tiotropium Respimat gir ikke høyere systemisk eksponering. .il UTPOSTEN 1 • 20151 I RELIS SVARER TILSVAR FRA RELIS Vi legger merke til at Boehringer Ingelheim velger å sette fokus på egne, utvalgte data fremfor å diskutere uavhengige vurderin.gers funn. Vi vil nedenfor kommentere noen av de punktene som firmaet tar opp. Dødelige hjerteinfarkter Vi har i vår artikkel (1) allerede diskutert og referert TIOSPIR-studien, og ser ikke at Boehringer Ingelheims tilsvar tilfører noe nytt i forhold til det firmaet har skrevet i den publikasjonen hvor man redegjør for studien (2). Vi vil bare nok en gang peke på denne studiens problemer i forhold til eks.klusjon av risikogrupper for hjertedød. Metaanalysene Vi har aldri hevdet at metaanalyser er «nye data» i betydningen nye pasienttilfeller. Fra andre områder vet vi at metaanalyser noen ganger gir ulike resultater avhengig av designmessige forhold som valg inklu.sjonsgrunnlag og valg av endepunkt. Det at flere metaanalyser her finner prinsipielt samme resultat, styrker robustheten og re.levansen av funnene. De refererte meta.analysene har inkludert et betydelig antall (ø 50 ooo) pasienter, og samtlige viser for.skjeller i Respimats disfavør som vi finner det verdt å diskutere seriøst. Dette er også i tråd med konklusjonen til både EMA og FDA ( 6, 9). INTERESSEKONFLIKT: Forfattere er ansatt som medisinsk rådgivere hos Boehringer Ingelheim Norway KS FARAZ AFZAL !lege og PhDJ ANNE-PERNILLE OFSTAD !lege og PhDJ Boehringer Inge/heim Norway KS REFERANSER 1. Roland PDH, Spigset 0. Tiotropiumbromid (Spi.riva) i Respimat versus i HandiHaler. Utposten 2014; 43(6): 54-5. ·-.:::,,_,,._ . ..-. "'i"' ..__.__.li!'--'"_...._._ .. --.:-. ..............-. -·. -• __..__.....,_ . 5P>•----- Plasmakonsentrasjon Boehringer Ingelheim står selv bak studien som indikerer at både tiotropium 5 og ro mikrogram i Respimat gir høyere plasma.konsentrasjon og total eksponering enn tiotropium 18 mikrogram i HandiHaler (numerisk, men ikke-signifikant høyere for 5 mikrogram, signifikant høyere for ro mikrogram) og omtaler resultatet som «The finding was not unexpected» (3). Denne artikkelen er bakgrunnen for disku.sjonen omkring forskjeller i eksponering i de metaanalysene vi har referert. Verken vi eller metaanalysene har uttalt at det er denne forskjellen i plasmakonsentrasjon som er årsak til økt risiko for død ved bruk av Respimat versus HandiHaler. Boehrin.ger Ingelheims nye farmakokinetikkstu.die fem år senere (4) indikerer også at dette lite trolig er forklaringen. Imidlertid er begge disse studiene gjennomført hos et lite antall personer, så de utelukker ikke at det i sjeldne tilfeller kan oppstå langt høy.ere konsentrasjoner hos enkeltindivider. Norsk preparatomtale En myndighetsgodkjenning av preparatom.talen for et legemiddel er ikke ensbetydende med at videre risikovurderinger kan utelates. I dette tilfellet er vår mening at risikoprofilen ved bruk av tiotropiumbromid inhalasjons.væske i Respimat er såpass uavklart, spesielt for pasienter med hjerte-eller nyresykdom, 2. SPC Spiriva 2,5 µg inhalasjonsvæske. Sist oppda.tert 27.08.2014. 3. http://trials.boehringer-ingelheim.com/content/ dam/in ternet/ opu/ clinicaltrial/ com _EN/re sul ts/ Pool ed prosent2oanalysis/PA _ 205.372 _ 251 _ 252 _ 254_ 255 _ Ul0-3255-01.pdf. Sist besøkt 04.11.2014. 4. Wise RA, Anzueto A et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD.N Eng! j Med. 2013 Oct 17; 369(16). 5. Tashkin DP, Celli B et al. A 4-year trial of tiotro.pium in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng! j Med. 2008 Oct 9; 359(15). 6. European Medicines Agency Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC): minutes of the J(jære abonnenter Ved hver utsendelse av Utposten får jeg i gjennomsnitt ca 20 tidsskrift i retur på grunn av feil adresse . Noen av grunnene er at Posten har gitt oss nye postnummer, en annen grunn er at Posten ønsker at vi skal bruke gateadres.sen, se faksimile. Og så skal det sies at noen av dere faktisk har flyttet. at det er rimelig å anbefale en restriktiv til.nærming til å forskrive tiotropiumbromid i administrasjonsformen Respimat til pasien.ter med hjerte-eller nyresykdom. Dette spesi.elt fordi det ikke har vært mulig å finne data som viser at behandling med Respimat er mer effektiv enn HandiHaler. Konklusjon Vi mener at så lenge relativt omfattende data (Nø 50 ooo) indikerer at pasienter med hjerte-eller nyresykdom kan ha økt mortalitet ved bruk av tiotropiumbromid inhalasjonsvæske i Respimat, er det grunn.lag for å anbefale en restriktiv tilnærming til bruk av en behandling som ikke er do.kumentert bedre enn det eldre alternativet HandiHaler. Nyere er ikke synonymt med bedre, selv om det kan innebære forlenget markeds beskyttelse. REFERANSER 1. Roland PDH, Spigset 0. Tiotropiumbromid (Spi.riva) i Respimat versus i HandiHaler. Utposten 2014; 43(6): 54-5. 2. Wise RA, Anzueto A et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Eng! j Med 2013; 369(16): 1491-501. 3. Van Noord JA, Cornelissen Pj, Aumann )L, Platz j, Mueller A, Fogarty C. The efficacy of tiotropium administered via Respimat® Soft Mist Inhaler or HandiHaler® in COPD patients. Respir Med 2009; 103(1): 22-9. 4. Hohlfield )M, Sharma A et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tiotropium solution and tio.tropium powder in chronic obstructive pulmonary disease. j Clin Pharmacol 2014; 54(4): 405-14. meeting on 5-8 May 2014. 2014. www.ema.europa. eu/docs/en _ GB/document_library/Minutes/2014/ 06/WC500169468.pdf Sist besøkt 10.11.2014. 7. SPC Spiriva 18 µg HandiHaler. Sist oppdatert 23.10.2013. 8. Hohlfield )M, Sharma A et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tiotropium solution and tiotropium powder in chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Pharmacol. 2014 Apr; 54 (4): 405-14. 9. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCom.mi tie es/ Commi tteesMee tingMa terials/Drugs/ Pulmonary-Allergy DrugsAd visoryCommi ttee/ UCM410978.pdf. Sist besøkt 10.11.2014. Jeg blir veldig glad om dere kan gi meg en tilbakemelding dersom dere: •Harflyttet • Har fått nytt postnummer • Har fatt gateadresse Vennlig hilsen Tove Rutle redaksjonssekretær E-P.sT: rmrtove@online.no I UTPOSTEN 1 • 2015 .fl