RELIS - NSAIDs: «Det er fali’ det»

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 .58 1 90 Tlf. 23 D1 1 E14 OØ (t)RELIS 1dt--NCJge Vest 1 Tlf. 72 82 1 91 1 (]Ø Tlf. 55 97 53 EIØ NSAIDs: 'Det er fali' det' lkke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID-preparater) virker gjennom hemming av enzymet syklooksygenase (COX), som omdanner arakidonsyre til en serie prostaglandiner. COX foreligger i to isoformer som delvis har ulike egenskaper: • COX-1 er et permanent uttrykt enzym som bidrar til å danne blant annet trom.boksan A2 i blodplater, noe som stimule.rer trombocyttregasjon, og til produk.sjon av slimhinnebeskyttende prosta.glandiner i magen. • COX-2 er et induserbart enzym som opp.reguleres av blant annet inflammatoris.ke stimuli og bidrar til at det dannes prostaglandiner som forsterker inflam.masjonsprosessen. COX-2 fører også til økt produksjon av prostasyklin (PGI2) som har vasodilaterende egenskaper og bidrar til å opprettholde normal endotel.funksjon. • Hemming av COX-1 øker risikoen for magesår og blødninger i gastrointesti.naltrakten. Hemming av COX-2 uten samtidig hemming av COX-1 kan deri.mot gi ugunstige kardiovaskulære effek.ter, siden de karbeskyttende effektene av prostasyklin reduseres uten at man sam.tidig får en hemmet trombocyttaggrega.sjon. COX-spesifisitet De selektive COX-2-hemmerne ble utviklet i håp om å redusere de gastrointestinale bi.virkningene av NSAIDs. Det ble tidlig klart at rofekoksib (Vioxx) hadde alvorlige kar.diovaskulære bivirkninger, selv om det tok fire år før preparatet ble trukket fra marke.det (1, 2). De kardiovaskulære bivirkninge.ne viste seg også å gjelde de øvrige COX-2-selektive legemidlene, og valdekoksib (Bextra) fikk også trukket sin markedsfø.ringstillatelse. De øvrige selektive COX. .ti UTPOSTEN 1 • 20151 2-hemmerne fikk alle innstramminger i sine preparatomtaler på grunn av kardio.toksisitet (1): • Med mulig unntak for lavdose acetylsali.sylsyre er ingen NSAIDs COX-I-selektive i særlig grad, slik at alle NSAIDs har po.tensial for å gi kardiovaskulære bivirk.ninger. Ettersom celekoksib ble mar.kedsført som en selektiv COX-2.hemmer mens benevnelsen fremdeles var positivt ladet, er det også lett å glem.me at diklofenak, et av de mest forskrev.ne NSAID, i praksis er like COX-2-selek.tivt som celekoksib (3). Terapieffekter Alle NSAIDs har utelukkende symptoma.tisk effekt. Det er ingen klinisk relevante forskjeller i analgetisk og antiinflammato.risk effekt mellom forskjellige klassiske NSAIDs eller mellom klassiske NSAIDs og mer COX-2-selektive hemmere. NSAIDs virker godt ved akutte smertetilstander med en inflammatorisk komponent, men effekten er langt mer beskjeden ved kro.niske lidelser som for eksempel artrose («slitasjegikt») (1, 4). Bivirkninger Viktige risikofaktorer eller sykdommer som predisponerer for bivirkninger etter NSAIDs inkluderer høy alder, hyperten.sjon, hjertesvikt, nyrefunksjonsforstyrrel.ser, tidligere gastrointestinale sår eller blødninger og diabetes mellitus. Pasienter med slike tilstander er som regel ikke in.kludert i kliniske studier. Dette innebærer at bivirkningsfrekvensene som oppgis i preparatomtalene er betydelig lavere enn de er i realiteten. Det er også viktig å være klar over at bivirkningsrisikoen for NSAIDs trolig gjelder allerede fra første tablett, slik at korte kurer ikke nødvendigvis gir noen risikoreduksjon for disponerte pasienter (5).Eldre er fire til sju ganger mer utsatt enn yngre for å oppleve NSAID-bivirkninger som fører til sykehusinnleggelse. Dette skyldes blant annet aldersrelaterte farma. kokinetiske og farmakadynamiske forand.ringer, flere kroniske tilstander og gjelder aller mest for de som bruker mange lege.midler (6, 7). NSAIDs er blant de legemid.delgruppene som hyppigst er årsak til sy.kehusinnleggelser, og sammen med blod.fortynnende og diuretika står de for om.trent halvparten av tilfellene som er for.utsigbare og dermed kan unngås (8-10). NSAIDs er også blant legemidlene som of.test gir dødelige bivirkninger. I en svensk undersøkelse av hvert syvende dødsfall i tre svenske fylker (N=r 57 4) ble det vurdert at 49 (3,I prosent) av dødsfallene skyldtes legemiddelbivirkninger som gastrointesti.nale blødninger (37 prosent), hjerneblød.ninger (29 prosent), hjertesykdom (ro pro.sent) og nyresvikt (4 prosent). NSAIDs var involvert i 18 prosent av disse, og plate.hemmere i 43 prosent. I sistnevnte katego.ri sto 20 av 21 på acetylsalisylsyre (11). Kardiovaskulære og gastrointestinale bivirkningerNSAIDs kan gi hypertensjon på grunn av elektrolytt-og væskeretensjon samt bort.fall av prostaglandinindusert vasodilata.sjon. Risikoøkningen for de mer alvorlige kardiovaskulære bivirkningene som hjer.tesvikt og tromboembolisk sykdom tilsva.rer omtrent en dobling i antall hjertein.farkter hos brukere av selektive COX-2.hemmere. Risikoøkningen er tilsvarende for pasienter som får behandling med dik.lofenak eller høydose ibuprofen. Naprok.sen gir liten eller ingen økt risiko for kar.diovaskulære bivirkninger (12-14). Denne kunnskapen har ført til skjerpede råd fra legemiddelmyndighetene i Norge og Europa med hensyn på forskrivning av diklofenak (juni 2013) og nye innskrenke.de vilkår for reseptfri diklofenak (desem.ber 2013) i Norge (15). Pr. 15. januar 2015 er det ikke lenger tillatt å selge diklofenak tabletter eller kapsler uten resept i Eng.land, men diklofenak gel er fremdeles til.gjengelig uten resept (16). Alle NSAIDs gir betydelig økt risiko for Regionale legemiddelinformasjonssentre IRELISI er et gratis tilbud til helsepersonell om produsent.uavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og be.svarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddel.bruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere gastrointestinale bivirkninger. Selektive COX-2-hemmere gir færre gastrointestinale bivirkninger, men eliminerer ikke risikoen (14). Ved behov for behandling med et NSAID, spesielt til risikopasienter, bør det vurderes tillegg av protonpumpehemmer(PFI). Ytterligere et alternativ er topikaleNSAIDs. Disse gir flere lokale bivirkninger (hudreaksjoner), men betydelig mindre gastrointestinale bivirkninger enn ved pero.ral behandling. Effekten av topikaleNSAIDs ved for eksempel kroniske smerte.tilstander i muskel og skjelett er tilsvaren.de den man ser for perorale NSAIDs (17). Interaksjoner NSAIDs har flere kjente interaksjoner som skyldes deres virkningsmekanisme og der.for gjelder hele legemiddelgruppen. Disse er likevel verdt å gjenta ettersom de kun er svært sparsomt beskrevet i mange av de re.spektive preparatomtalene, og dette gjelder legemidler som mange eldre bruker fast: • Kombinasjon med ACE-hemmere, angi.otensin Il-antagonister og tiaziddiureti.ka kan gi akutt nyrersvikt. • Kombinasjon med antihypertensiva kan gi redusert blodtrykksenkende effekt. • Kombinasjon med blodfortynnende (in.kludert lavdose ASA og kanskje selekti.ve serotoninreopptakshemmere (SSRI))kan gi blødninger eller forverring av blødninger. • Kombinasjon med kortikosteroider gir økt risiko for gastrointestinale kompli.kasjoner, væske-og elektrolyttforstyrrel.ser, samt blodtrykksøkning. • NSAIDs reduserer utskillelsen av litium og lavdose metotreksat og øker derved forgiftningsfaren. Oppsummering NSAIDs er utelukkende symptomatisk be.handling med beskjeden effekt ved kronis.ke lidelser som artrose. Det er ingen grunn til å anta at et NSAID har bedre effekt enn et annet. Alle NSAIDs hemmer både COX-1 og COX-2, men i noe varierende grad. COX-1-hemming gir gastrointestinale bivirk.ninger og COX-2-hemming gir kardiovas.kulære bivirkninger. NSAID-bivirkningerer årsak til en betydelig andel sykehusinn.leggelser og dødsfall, spesielt blant eldre 9. Kongkaew C, Noyce PR et al. Hospital admissio. proksen som tilsynelatende ikke gir økt ri.siko for kardiovaskulære komplikasjoner. Topikal behandling gir mindre risiko for gastrointestinale bivirkninger og bør vur.deres som et alternativ. Ved all NSAID-be.handling bør laveste effektive dose i kor.test mulig tid etterstrebes. Mulige inter.aksjoner og tillegg av protonpumpehem.mer bør alltid vurderes før man forskriver et NSAID til en pasient. REFERANSER 1. Reikvam Å, Hexeberg S et aL Klinisk bruk av COX-hemmere -en konsensus. Tidsskr Nor Læ.geforen 2006; 126(5): 591-5. 2. Jiini P, Nartey Let aL Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364(9450): 2021-29. 3. Solomon DH. Selective cyclooxygenase 2 inhibi.tors and cardiovascular events. Arthritis Rheum 2005; 52(7): 1968-78. 4. Bjordal JM, Ljunggren AE et al. Non-steroida! an.ti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygena.se-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta.analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2004; 329(7478): 1317. 5. Slørdal L. Skandaleoppslag om COX-2-hemmer. Tidsslu Nor Lægeforen 2002; 122(17): 1708-9. 6. Sal vi F, Marchetti A et la. Adverse drug events as a cause of hospitalization in older adults. Drug Saf 2012; 35(Suppl 1): 29-45. 7. Kongkaew C, Hann Met aL Risk factors for hospi.tal admissions associated with adverse drug events. Pharmacotherapy 2013; 33(8): 827-37. 8. Howard RL, Avery AJ et aL Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review. Br J Clin Pharmacol 2007; 63(2): 136-47. tematic review of prospective observational stu.dies. Ann Pharmacother 2008; 42(7): 1017-25. 10. Pirmohamed M, James S et aL Adverse drug reac.tions as cause of admission to hospital: prospec.tive analysis of 18 820 patients. BMJ 2004; 329 (7456): 15-9. 11. Wester K, Jonsson AK et al. Wester et aL Inci.dence of fatal adverse drug reactions: a popula.tion based study. Br J Clin Pharmacol 2008; 65 (4): 573-9. 12. Reddy KS, Roy A. Cardiovascular risk of NSA!Ds: time to translate knowledge into practice. PLoS Med 2013; 10(2): e 1001389. 13. Bello AE, Holt RJ. Cardiovascular risk with non.steroidal anti-inflammatory drugs: clinical im.plications. Drug Saf 2014: 37(11): 897-902. 14. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointesti.nal effects of non-steroida! anti-inflammatory drugs: mela-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382 (9894): 769-79. 15. Statens legemiddelverk. Nye anbefalinger for dik.lofenak. http://www.legemiddelverket.no/Nyhe.ter/Bivirkninger/Sider/Nye-anbefalinger-for-dik.lofenak.aspx (Først publisert: 25. juni 2013). 16. Medicines and healthcare products regulatory agency. Press release: Diclofenac tablets now only available as a prescription medicine. http:// www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/ CON50034 l (Publisert: 14. januar 2015). 17. Derry S, Moore RA, Rabbie R. Topical NSA!Ds for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochra.ne Database of Systema tie Reviews 2or 2, Issue 9. Art. No. CD007400. DO!: 10.1002/14651858.CD 007400.pub2 PÅL-DIDRIK HOFF RDLAND legemiddelrådgiver, cond.phorm., REUS Midt-Norge I UTPOSTEN 1 • 2015 .fl