Innføring av HPV-test i primærscreening i fire fylker fra 2015

Innføring av HPV-test i primærscreening i fire fylker fra 2015 Innføring av HPV-test i primærscreening i fire . TRUDE ANDREASSEN• ProsJektleder HPV-test i primærscreening, Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft og Kreftregisteret Livmorhalskreft Livmorhalskreft er globalt den fjerde van.ligste kreftformen hos kvinner etter bryst.og tarmkreft (Cancer research UK). På ver.densbasis får årlig rundt 530 000 kvinner livmorhalskreft, og så mange som 2 70 ooo kvinner dør (Arbyn et al, 2orr), I Norge får om lag 300 kvinner livmorhalskreft hvert år der halvparten av disse er under 50 år. I 2012 døde 68 norske kvinner av livmor.halskreft (Skare og Li:innberg 2014). HPV Humant papillomavirus (HPV) er et DNA-vi.rus som ble satt i sammenheng med utvik.ling av livmorhalskreft av Harald Zur Hau.sen i 1976. Det er påvist over 150 typer av viruset hvorav r6 er såkalte høyriskotyper (hr). Disse hrHPV-typene er HPV r6, r8, 31, 33, 35, 39, 45, SI, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 (Munoz et al 2003), Infeksjon med hrHPV kan føre til livmorhalskreft. Det finnes over 130 HPV-typer som er ufarlige eller lavgradi.ge. To av de lavgradige typene (HPV 6 og rr) kan føre til kondylomer (Munoz et al 2010). HPV overføres via seksuell kontakt og så mange som 70 prosent av alle seksuelt aktive kvinner og menn blir smittet med en eller annen type HPV, en eller flere ganger i løpet av livet (Zandberg et al, 2013). De aller fleste HPV-infeksjoner går over av seg selv i løpet av 6 mnd til et par år uten at det fører til syk.dom (Rodriguez et al 2010), HPV kan sees på som en asymptomatisk underlivsinfeksjon, Livmorhalskreft utvikler seg via celle.forandringer som enten kan være atypiske celleforandringer (ASCUS) eller lavgradige celleforandringer (LSIL),til forstadier som klassifiseres fra CIN I til CIN Il+, til kreft. Det tar normalt fra 10-15 år fra man er smittet med viruset til kreft eventuelt opp.står (Holowaty 1999), Alle stadiene før kreft oppstår kan gå i spontan regress, Hva som gjør at noen utvikler cellefor.andringer og forstadier og kreft vet man ikke. Derfor har man valgt å følge med på alle lette celleforandringer (ASCUS /LSIL), mens behandling tilbys alle kvinner som har CIN 2/3 for å stoppe kreftutvikling (Ny.gård et.al, 2013), Hil UTPOSTEN 2 • 20151 Forebyggende tiltak Det finnes primærforebyggende tiltak mot HPV-smitte og sekundærforebyggende til.tak mot utvikling av livmorhalskreft. Det primærforebyggende tiltaket er HPV-vak.sinasjon som ble innført i barnevaksina.sjonsprogrammet i 2009 som en frivillig vaksine til alle jenter på 12 år, Det sekun.dærforebyggende tiltaket ble innført i Nor.ge i 1995 i form av et nasjonalt organisert screeningprogram der man leter etter HPV-infeksjoner, celleforandringer, forsta.dier og kreft. Screening På 1950-tallet kom teknikken med celle.prøvetaking for påvisning av forstadier til kreft i livmorhalsen til Norge. I starten når denne teknikken ble tatt i bruk, var prøve.takingen usystematisk og initiert av den enkelte lege, eller av kvinnen selv, Antall tilfeller av livmorhalskreft ble redusert da celleprøve ble tatt i bruk, men reduksjonen stoppet opp rundt 1990-tallet, til tross for et økende antall celleprøver. Det ble derfor besluttet at screeningen skulle settes i sys.tem (Haldorsen 2008; Nygård 2002), I 1995 startet Kreftregisteret opp et na.sjonalt screeningprogram, Masseundersø.kelsen mot livmorhalskreft (heretter liv.morhalsprogrammet), Kreftregisteret står for den daglige drift av livmorhalspro.grammet, og mottar rapportering fra alle landets patologiavdelinger for sentral re.gistrering av data. Livmorhalsprogrammet er et samarbeid mellom Helsedirektoratet, landets patologi-og mikrobiologiavdelin.ger, landets prøvetakende leger, Folkehel.seinstituttet og Kreftregisteret. Faglige an.befalinger for hvordan screening og opp.følging og utredning av unormale celle.prøver skal gjennomføres, utarbeides av Kreftregisteret i samarbeid med en ekstern faggruppe, Rådgivningsgruppen, før be.slutning fattes i en Styringsgruppe. Ret.ningslinjer for behandling og oppfølging etter behandling inngår i Veileder i Gyne.kologisk onkologi, Rådgivningsgruppen og Styringsgruppen er opprettet for å ivareta livmorhalsprogrammets målsetting som er å redusere forekomst og dødelighet av FIGUR 1: Flytskjema for dagens screeningprogram mot livmorhalskreft for kvinner 2 5-69 år. Screeningprøve Normal Ase-us Ls1L AGUS/ASC-H/HSIL/ACIS/Ca T"___ I I Ny prøve innen HPV positiv HPV negativ 1 til 3 mnd eller ukjent Ny prøve om 6-12 mnd HPV og cytologi HPV negativ HPV positiv og og/ellerNormal/ASC-US LSIL eller mer alvorlig Ny prøve Koloslopi m/ biopsi m/3 års intervall og egen oppfølging forandringer som krever behandling eller videre oppfølging, og 3000 kvinner får år.lig utført konisering (Skare et al, 2014). fylker fra 2015 Væskebaserte celleprøver tas fra livmorhalsen. Dette materialet kan både HPV-testes og/eller analyseres cytologisk. Forandringene er her illustrert som histologiske diagnoser stilt etter kolposkopi med biopsi. 1LLusrnAsJ.N wwwou1cK1w1K1 c.M livmorhalskreft ved optimal ressursutnyt.telse. Anbefalingene for hvordan screenin.gen skal gjennomføres, samles i en algorit.me med tilhørende notater som har status som en nasjonal retningslinje, vedtatt av Helsedirektoratet. En forutsetning for iverksettingen av liv.morhalsprogrammet var etablering av et cytologiregister der samtlige celleprøver, som tas fra kvinners livmorhals, registre.res. Den livmorhalskreftforebyggende ef.fekten av livmorhalsprogrammet er evalu.ert gjentatte ganger ved hjelp av data fra Kreftregisteret. Evalueringene viser at liv.morhalsprogrammet har en positiv effekt. Siden 70-tallet har insidensen av livmor.halskreft blitt redusert med 50 prosent mens dødeligheten har blitt redusert med 70 prosent. Man antar at uten et organisert screeningprogram ville vi hatt rundt tre ganger flere livmorhalskrefttilfeller pr. år, i Norge (Vaccarellaet al 2014). Livmorhalsprogrammet Livmorhalsprogrammet er rettet mot kvin.ner i alderen 25-69 år. Informasjon om programmet sendes til alle kvinner det året de fyller 25 år. Livmorhalsprogram.met er et frivillig helsetjenestetilbud som det er opp til den enkelte kvinne om hun vil benytte seg av. Via programmet anbefa.les kvinner å gå til screening hvert tredje år. I livmorhalsprogrammet er prøvetakin.gen integrert i det offentlige helsetjeneste.tilbudet og kvinnen må selv bestille time hos sin fastlege for å få tatt en celleprøve fra livmorhalsen. Celleprøver som tas un.dersøkes i mikroskop for celleforandrin.ger. Celleprøveanalysen kan avdekke cel.leforandringer som krever videre opp.følging, eller alvorlige celleforandringer som kan føre til livmorhalskreft. Kvinner som deltar i programmet tilbys effektiv be.handling der alvorlige celleforandringer oppdages. Årlig er 400ooo kvinner i målgruppen for livmorhalsscreening i Norge. Kreftre.gisteret sender påminnelse til kvinner når det nærmer seg tid for ny screeningrunde. Deltakelsen til Masseundersøkelsen er på 78 prosent, målt etter fem år. Av kvinner som deltar i Livmorhalsprogrammet fan.ges det årlig opp ro ooo kvinner med celle- HPV-test, en ny analyse-metode benyttet i Livmorhalsprogrammet I år 2005 ble HPV-test tatt i bruk i livmor.halsprogrammet som en tilleggs-test for hjelp til å finne de kvinnene som krever be.handling eller videre oppfølging, og de kvinnene som trygt kan gå tilbake til scree.ning hvert tredje år. Denne bruken av HPV.test kalles sekundærscreening, det vil si at HPV-test brukes som test nummer to etter at det er funnet celleforandringer (cytologi). Det finnes i dag solid internasjonal kunnskap basert på randomiserte studier om at HPV-test bør benyttes i primærscree.ning mot livmorhalskreft, og at cytologi kun gjøres i de tilfeller der HPV-testen er positiv. Grunnen til dette er at en HPV.test er mer sensitiv for å oppdage forsta.dier sammenlignet med cytologi. Studier (Ronco et al, 2013) viser at et HPV-basert screeningprogram kan føre til opp mot 40 prosent bedre beskyttelse mot livmorhals.kreft, sammenlignet med et cytologibasert program. Helsedirektoratet har på bakgrunn av denne kunnskapen, sammen med en norsk arbeidsgruppes anbefalinger (Nygård et al, 2013) gitt Kreftregisteret i oppdrag å forbe.rede en omlegging av dagens screening.program mot livmorhalskreft fra å være basert på cytologisk prøve til å være basert på HPV-test i primærscreening. HPV-test i primærscreening Kreftregisteret forberedte i år 2014 innfø.ring av HPV-test i primærscreening, med oppstart våren 2015. HPV-test i primær.screening skal innføres i et randomisert design i fire fylker (Hordaland, Rogaland, Nord og Sør-Trøndelag) til kvinner i alde.ren 34-69 år. Kvinner skal pseudo-rando.miseres til de to ulike screeningmetodene (dagens metode og ny metode) basert på fødselsdato. Kvinner som er født på en par.tallsdag skal tilbys den nye testmetoden, HPV-test, og kommer da i HPV-armen. Kvinner som er født på en oddetallsdag skal tilbys dagens metode, cytologi, og kommer da i cytologi-armen. Implemente.ringen gjøres pseudo-randomisert for å muliggjøre evaluering på gitte indikatorer og endepunkter. Alle kvinner i alderen 2 5-3 3 år vil få sine celleprøver analysert som i dag med cyto.logi. Grunnen til at kvinner i alderen 25.3 3 år anbefales å fortsette med dagens cyto.logibaserte program, er at forbigående HPV.infeksjon er svært vanlig i denne aldersko-. horten. HPV-test benyttet i denne alders- I UTPOS TEN Z • 2015 ifi HPV-TEST PRIMÆRSCREENING (screeningprøve) ! 9 HPVOegct;, Ny prøve innen1 til 3 mnd Ny prøve om 12 mnd HPV HPV positiv 1 HPV positiv Cytologi normal Cytologi ASC-US eller mer alvorlig Ny prøve Koloslopi m/ biopsi m/5 års intervall og egen oppfølging FIGUR z: Flytdiagram for HPV-test i primærscreening. gruppen vil derfor føre til en høy andel po.sitive tester med liten klinisk signifikans. Den totale positivitetsraten er lavere blant kvinner i aldersgruppen 34-69 år og en høyere andel av infeksjonene vil være kli.nisk relevante persisterende infeksjoner. Da HPV-test er en mer sensitiv metode enn cytologi kan kvinner som tilbys HPV.test, forlenge sitt screeningintervall til hvert fem år. De som analyseres med cyto.logi som primærtest-metode må fortsette med et screeningintervall på tre år (Nygård et al. 2013). Informasjonskampanjer Før Kreftregisteret iverksetter den nye me.toden er det viktig at kvinner som bor i de fire fylkene får informasjon om den kom.mende endringen. Kvinnene skal gis rett til å si «nei-takk» til å få sin celleprøve analysert med HPV-test, og kan da velge å få celleprøven analysert ved hjelp av da.gens metode. For at kvinner skal kunne ta et reelt valg, må de ha mottatt informasjon som gjør at de forstår budskapet som for.midles. Kreftregisteret har derfor iverksatt en omfattende informasjonskampanje og jobber med å utarbeide informasjon som både når fram til de aktuelle kvinnene, og som gjør at kvinner forstår hva de formid.les. Dersom kvinnen ikke ønsker å få sin cel.leprøve HPV-testet i primærscreening må hun signere et skjema som hun får tilsendt sammen med påminnelsen hun får fra Kreftregisteret to måneder før hun nor.malt skal ta en ny screeningprøve. Dersom kvinner kommer til sin fastlege uten dette skjemaet samtidig som de ikke ønsker å komme i HPV-armen, må fastlegen skrive ut dette skjemaet fra Kreftregisterets hjemmeside. Skjemaet må følge kvinnens prøve til laboratoriet slik at hun ikke ran.domiseres i feil arm. Kreftregisteret vil sende en informa.sjonspakke om den kommende imple.menteringen til alle fastleger og avtalespe.sialister i de fire fylkene i god tid før im.plementeringsstart. I denne pakken vil det foreligge informasjon til legen, informa.sjon som legen kan gi til kvinnen, en pla.kat som kan henges opp på legekontoret samt link til hvor skjema for de kvinner som ikke vil i HPV-armen kan skrives ut. Det forberedende året 2014 I 2014 har Kreftregisteret forberedt imple.mentering av HPV-test i primærscreening. Det er i den forbindelse nedsatt to arbeids.grupper. Prosjektets faglige innhold foran.kres i et Faglig Panel. Den andre arbeids.gruppen er en praksisforberedende gruppe som er nedsatt for å bistå alle forberedel.sene som skal gjøre i laboratoriene og i Kreftregisteret i forkant av implemente.ringen. Faglig panel og praksisforbereden.de gruppe skal til sammen bestå av mikro.biolog, patolog, gynekolog, cytolog, leder for Livmorhalsprogrammet og prosjektle.der. Myndighetsforankring skjer i Helsedi.rektoratet ved at prosjektleder legger frem de ulike delene av prosjektet som har be.hov for myndighetsforankring i Styrings.gruppen for Livmorhalsprogrammet. Innføring av HPV-test i primærscreening har som mål å redusere forekomsten av be.handlingstrengende forstadier til livmor.halskreft og livmorhalskreft. Hvorfor innføres HPV-test i primærscreening innen et randomisert design Grunnen til at implementeringen skal inn.føres innen et randomisert design til halv.parten av kvinnene i alderen 34-69 år i kun fire fylker er sammensatt. For det før.ste ønsker man å muliggjøre evaluering av implementeringen. Dette er viktig for å forsikre seg om at eventuelle endringen i endepunkter og prosessindikatorer kan re.lateres til den nye screeningalgoritmen. En gradvis implementering vil også gi et grunnlag for kvalitetssikret innføring. En individuell randomisering vil være den beste måten å kvalitetssikre imple.menteringen med grundig evaluering av effekten på helsetjenestens funksjoner. Grunnen til dette er at forekomsten av for.stadier til livmorhalskreft varierer mellom ulike regioner i landet. En sammenligning av fylker vil derfor ikke gi den kunnskapen som randomisering innad i et fylke vil kunne gi. Uten randomisering vil en umu.liggjøre evaluering hvis endringer skulle skje over tid. Implementering av HPV-test i primær.screening vil kunne føre til at flere kvinner med celleforandringer detekteres, noe som igjen vil føre til en økning i antall kolpo.skopier og biopsier. Et randomisert design kan gi svar på om dette vil skje i det virke.lige liv. En gradvis implementering vil også kunne avdekke utfordringer som kli.niske randomiserte studier ikke har fanget opp (Nygård et al, 2013). Hvorfor innføres HPV-test i primærscreening i fire fylker: Grunnen til at vi starter med primærscree.ning i fire fylker er at en overgang til HPV.test i primærscreening i hele landet vil medføre en betydelig omlegging av labo.ratorievirksomheten. Det vil være behov for betydelig nedtrapping av cytologivirk.somheten i de 18 laboratoriene som i dag analyserer celleprøve og HPV-tester tatt som ledd i livmorhalsprogrammet. Antall cytologiske prøver vil ved en landsdek.kende innføring reduseres fra 400 ooo til rundt roo ooo mens antall HPV-tester vil økes fra ro ooo i dag til 200 ooo (Vogt et al 2012). HPV-test i primærscreening krever også at alle laboratorier har gått over til væske.basert cytologi, noe bare halvparten av la- Hil UTPOSTEN 2 • 20151 HPV TEST PRIMÆRSCREENING boratoriene har gjort i dag. En innføring krever omstilling, noe som tar tid, sam.tidig som omskolering er nødvendig for å opprettholde kompetanse og kvalitet i laboratoriene. Implementeringen er en kommunika.sjonsmessig utfordring både hva angår budskapet som skal formidles og måten dette skal gjøres på. Ved å implementere den nye metoden gradvis kan vi skaffe oss kunnskap om hvordan dette på best mulig måte kan kommuniseres til befolkningen. I dag tas det celleprøver hvert tredje år. Den foreslåtte implementeringen øker in.tervallet fra tre til fem år for alle kvinner over 34 år. Ved en samtidig implemente.ring i hele landet ville dette medføre at hele screeningpopulasjonen rulles inn i det nye fem-års intervall i løpet av tre år. Samlet sett vil en forsiktig implemente.ring bidra til at man kan evaluere at HPV.test i primærscreening fungerer slik det skal, samtidig som infrastrukturen og in.formasjonsutleveringen kan kvalitetssik.res. Evaluering Implementeringen vil vare fra våren 2015 til 3 r. r 2. r 8. Trønderfylkene starter opp or.02.15 mens Rogaland og Hordaland star.ter opp 01.04.15. Det er laget egne evalue.ringsplaner. Fra og med 2016 skal det åpnes for at andre fylker kan ta del i imple.menteringen. Egne søknader skal utformes for dette formålet. Før utgangen av 2018 skal det avgjøres om HPV-test i primærscreening skal innfø.res som nasjonalt screeningprogram for alle kvinner i Norge. REFERANSE 1. Arbyn M, Castellsague X, de Sanjose S, et al. Worldwide burden of cervical cancer in 2008. Ann Oncol 2011; 22(12): 2675-86. 2. Cancer Research UK, Cervical cancer incidence statistics, tilgjengelig fra: http://www.cancerrese.archuk.org/cancer-info/cancerstats/types/cervix/ incidence/#By. 3. Haldorsen T, Skare GB, Steen R, et al. Cervical can.cer after 10 years of nationally coordinated scree.ning. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(6): 682-5. 4. Holowaty P, Miller A B, Rohan T, To T. Natura! Hirtory of Dysplasia of the Uterine Cervix, JNCI, vol 91, No 3, February 3, 1999. 5. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemio.logic classification of human papilloma.virus types associated with cervical cancer. N Eng! J Med 2003; 348(6): 518-27. 6. Nygard JF, Skare GB, Thoresen SO. The cervical cancer screening programme in Norway, 1992.2000: changes in Pap smear coverage and inci.dence of cervical cancer. J Med Screen 2002; 9(2): 86-91. 7. Nygård M, Andreassen T, Berland), et al. HPV. livmorhalskreft. Kontrollert implementering og evaluering av helsetjeneste. Oslo; Helsedirekto. ratet 2013. 8. Munoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K, et al. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Nat! Cancer Inst 2010; 102 (5): 325-39. 9. Rodriguez AC, Schiffman M, Herrero R, et al. Lon.gitudinal study of human papillomavirus persis.tence and cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: critical role of duration of infection. J Nat! Cancer Inst 2010; 102(5): 315-24. 10. Ronco G, Dillner), Elfstrom KM, et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European ran.domised controlled trials. Lancet 2013. 11. Skare G.B, Liinnberg S, Årsrapport 2012, Masse.undersøkelsen mot livmorhalskreft. Oslo; Kreft.registeret, 2014. 12. Vaccarella S, Franceschi S, Engholm G, Liinn.berg S, Khan S, Bray F. 50 years of screening in the Nordic countries: quantifying the effects on cervical cancer incidence. Br J Cancer. 2014 Aug 26; 111(5): 965-9. doi: 10.1038/bjc.2014.362. Epub 2014 Jul 3. 13. Vogt C, Eide ML, Hagmar Bet al. Fremtidig orga.nisering av celleprøver i laboratorier. En rapport utarbeidet av gruppe Fremtid. Oslo; Helsedirek.toratet 2013. 14. Zandberg DP, Bhargava R, Badin S, et al. The role of human papillomavirus in nongenital can.cers. CA: a cancer journal for clinicians 2013; 63(1): 57-81. test i primærscreening . TRUDE.ANDREASSEN@KREFTREGISTERET.NO