Tre år med utvidet nyfødtscreening i Norge

Tre år med utvidet nyfødtscreening i Norge . TRINE TANGERAAS overlege PhO, Oslo Universitetssykehus HF, Kvinne.og barneklinikken. Nyfødtscreeningen, Rikshospitalet . JENS JØRGENSEN Overlege, Oslo Universitetssykehus HF, Kvinne.og barneklinikken. Nyfødtscreeningen, Rikshospitalet . ROLF PETTERSEN or Philos, siv.ing, Oslo Universitetssykehus HF, Kvinne.og barneklinikken. Nyfødtscreeningen, Rikshospitalet Teknologisk utvikling og bedre behandling har lagt grunnlaget for nyfødtscreening for mange tilstan. der som hver for seg er sjeldne, men som sammen utgjør et betydelig helseproblem. Fra Følling til massespektrometri I 1934 påviste sivilingeniøren og legen As.bjørn Følling påfallende lukt og økt utskil.lelse av fenylketoner (fenylpyrodruesyre) i urinen hos et søskenpar med alvorlig utvi.klingshemning (1): Føllings pionerarbeid med påvisning av sammenhengen mellom en biokjemiske defekt og hjerneskade, la grunnlaget for nyfødtscreening. Føllings sykdom (fenylketonuri; PKU) er en tilstand med manglende omsetning av fenylalanin til tyrosin grunnet defekt i en.zymet fenyalaninhydroksylase. Tidlig og effektiv diettbehandling med fenylalanin.redusert kost sikrer normal utvikling for barn som er født med PKU. På 1960-tallet utviklet mikrobiologen Robert Guthrie en enkel metode til screening av nyfødte for fenylketonuri ved å bruke blodprøver tatt på filterkort. I Norge startet screening for PKU på 1960-tallet (landsdekkende fra 1976), etterfulgt av screening for medfødt hypotyreose i 1977. Screening påviser årlig fire til fem barn med PKU og 20-25 barn med medfødt hypotyreose. Teknologisk utvikling og bedre behand.ling har lagt grunnlaget for nyfødtscree.ning for mange tilstander som hver for seg er sjeldne, men som sammen utgjør et be.tydelig helseproblem. Med tandem mas.sespektrometri kan man enkelt teste en prøve for mer enn 40 metabolske sykdom-mer i blod utstemplet fra en filterblodprø.ve tilsvarende tre mikroliter fullblod i løpt av tre timer. Rikshospitalet søkte om å utvide tilbu.det om nyfødtscreening fra juni 2006. Ba.sert på anbefalinger fra en arbeidsgruppe nedsatt av Helsedirektoratet i 2008 vedtok regjeringen i 2011 å utvide screeningtilbu.det til 23 sykdommer (2). Etter at forskrif.ten som regulerer nyfødtscreening kom i revidert utgave januar 2012, ble oppstart av utvidet screening satt til r. mars 2012. Utvidet nyfødtscreening omfatter 2 3 med.fødte stoffskiftesykdommer (ni defekter i fettsyrenedbrytning, fire defekter i omset.ning av aminosyrer og syv organiske aci.durier), to hormonsykdommer (medfødt hypotyreose og medfødt binyrebarkhyper.plasi (CAH)) og, som det eneste land i Norden, testes nyfødte for cystisk fibrose. Nyfødtscreening er organisert som en na.sjonal tjeneste i programmet Nasjonal be.handlingstjeneste for screening av nyfødte og avansert laboratoriediagnostikk ved medfødte stoffskiftesykdommer ved Oslo Universitetssykehus (OUS). Nyfødtscreening i praksis Blodprøve til nyfødtscreening tas på et fil.terkort fra den nyfødte så snart som mulig 48 timer etter fødsel (se bilde under). Prøvekortet sendes til Rikshospitalet og daglig analyseres ca. 250 prøver. Normalt foreligger prøvesvar innen 24 timer etter ankomst. Transporttiden fra landets 5 3 fø.deavdelinger er avgjørende for hvor fort analyseresultatet kan formidles ved funn av patologi. Ved positiv testing for cystisk fibrose og medfødt binyrebarkhyperplasi utføres en ny og mer spesifikk kontrollana.lyse («2. tier test»). Viser disse undersøkel.ser fortsatt mistanke om patologi, varsles sykdommen til vakthavende barnelege. Et.ter positiv test for cystiske fibrose utføres DNA-analyser av inntil 92 CFTR-mutasjo.ner. Nyfødte med to sykdomsfremkallende mutasjoner meldes til Norsk senter for cys.tisk fibrose (Ullevål) eller Haukeland Uni.versitetssykehus i Bergen, som kaller inn barnet til diagnostiske undersøkelser. Syke eller stressede nyfødte og spesielt premature, kan teste falskt positivt for en.kelte sykdommer. Screening for CAH hvor 17-OH-progesteron er hovedmarkør, er et godt eksempel på det. Vi finner hvert år flere hundre barn som tester positivt på primærscreening for CAH. Etter oppføl.gende ny test (2. tier test) av 17-OH-proges.teron, androstendion og kortisol fra filter.kortet, var det kun behov for å varsle mindre enn ni barn med mistanke om CAH i 2014. Forskriften som regulerer masseunder- fil UTPOSTEN 3 • 20151 søkelser for genetiske tilstander, tillater lagring av resterende prøvemateriale i seks år. Prøven lagres avidentifisert i en diag.nostisk biobank ved minus 20 grader. For.målet med lagring er helsehjelp, kvalitets.sikring og metodeutvikling. Foreldre kan reservere seg mot lagring av prøvekortet og mot bruk av prøver til forskning ved å fylle ut reservasjonsskjema, som kan lastes ned fra nyfødtscreeningens nettside (2). Håndtering av positive screeningsvar Normale screeningresultater meldes ikke til foreldre, men det sendes alltid skriftligrapport tilbake til fødested som rekvirerer screeningprøven. Nyfødtscreeningens bar.neleger formidler avvikende screeningre.sultater både telefonisk og skriftlig til bar.neleger ved tilhørende barneavdeling.Deretter innkalles barnet til diagnostisk undersøkelse og behandling ved bekreftet diagnose. Den nasjonale behandlingstje.nesten har utarbeidet utrednings-og be.handlingsprotokoller for alle tilstander i screeningpanelet som barnelegen skal bruke i utredning og oppfølging Protokol.lene finnes på Nyfødtscreeningens nettsi.de (2). I de tilfeller hvor barnet er født ved Universitetssykehus i Oslo, eller for til.standen PKU -som OUS Rikshospitalet har nasjonal behandlingstjeneste for -kon.taktes foreldrene direkte av nyfødtscree.ningens leger og kalles inn til undersøkel.se ved OUS Rikshospitalet. Spesielt for CF kommuniseres informa. syreoksidasjonsdefekt (MCADD)ble det forventet å finne like mange som for PKU. Basert på tall fra Sverige var det en forventning om å fin.ne årlig ca. fem CAH. For cystisk fibrose var forventningene ca. ti tilfeller pr. år. Funn etter tre år med utvidet nyfødtscreening Fra r. mars 2012 til 31. januar 2015, har ca. 177000 nyfødte blitt screenet for 23 syk.dommer: For de 20 metabolske tilstandene finner vi ett barn med en av tilstandene pr. 3540 nyfødte. Det er diagnostisert 26 barn med PKU som er i overkant av gjennom.snittet for tidligere år. Av de andre 19 meta.bolske sykdommene har 24 barn fått på.vist en metabolsk tilstand (1/7300). Dette . er et lavere insidenstall enn funn i Dan- I UTPOSTEN 3 • 2015 .fl NVF0DTSCREENING mark og Sverige og trolig fordi vi så langt finner færre med MCADD enn våre nor.diske naboland (vi har funnet fem med MCADD). Av de 24 non-PKU med meta.bolsk sykdom hadde 1 av 4 utviklet symp.tomer når screeningresultatet forelå. To av barna hadde alvorlig kardiomyopati fra fødselen på grunn av en svært alvorlig fett.syreoksidasjonsdefekt. Begge døde i første levehalvår til tross for tett oppfølging og behandling. To barn med alvorlig organisk aciduri viser forsinket utvikling ved to års alder. De øvrige barna med metabolske sykdommer viser normal utvikling. På samme måte som i Danmark finner vi færre CAH enn i Sverige: Vi har påvist seks barn med CAH (1/29 500 fødte). Nyfødt.screeningens mål er å finne barn med den salttapende formen som kan være dødelig. Før screening var det større sannsynlighet for at gutter med tilstanden døde uventet som følge av en alvorlig og ikke erkjent elektrolyttforstyrrelse. Også for cystisk fi.brose, er det påvist færre enn forventet. I 2014 fikk 6 barn diagnosen sikker cystiskfibrose basert på mutasjoner og svettetest. Oppfølging av nyfødte påvist ved nyfødtscreeningen Oslo universitetssykehus har nasjonal be.handlingstjeneste for PKU, som diagnosti.seres og følges klinisk ved Rikshospitalet. Barn med mistenkt cystisk fibrose får til.bud om oppfølging ved CF-senteret OUS Ullevål/ evt. Haukeland Universitetssyke.hus i Bergen. Om lag to tredjedeler av bar.na med påviste metabolske sykdommer,fødes i og omkring østlandsområdet og føl- 111 UTPOSTEN 3 • 20151 ges av nyfødtscreeningens leger, enten ved OUS alene eller i samarbeid med barnele.ger ved lokalsykehus. Barn født utenfor Helse Sør-Øst følges av barneleger i deres respektive helseregioner. Utfordringer/ etiske betraktninger Det er stor forskjell på hvor mange tilstan.der man screener for i verden. I USA scree.nes det i alle delstater for flere enn 54 til.stander, mens England har vært av de mer restriktiv og screener for 9 tilstander. Ny.fødtscreening medfører at milde grader av sykdommer oppdages hvor det naturlige forløpet uten behandling ikke er kjent,men hvor det er sannsynlig at noen ville kunne forbli asymptomatisk uten behand.ling. Et eksempel gjelder utredning av ny.fødte mistenkt for å ha cystisk fibrose, hvor det hos noen påvises to mutasjoner, men hvor svettetesten ikke er konklusiv. En omdiskutert mutasjon (Rrr7H) har vært årsaken i disse tilfellene og vil bli tatt ut av screeningprogrammet. Vi har også eksem.pler på barn med milde fettsyreoksida.sjonsdefekter; disse barna spiser vanlig kost unntatt ved sykdom/feber hvor spesi.alregimer (glukosepolymer) brukes som forebyggende tiltak mot metabolsk krise. Positiv prediktiv verdi (PPV) varierer mye mellom screeningtilstandene og spe.sifisitet av propionsyre og metylmalonsyre kan være så lav som < ro prosent blant an.net på grunn av falskt positive når mor har maternell Br2-mangel. Ved et par tilfeller har asymptomatisk stoffskiftesykdomblitt avdekket hos mor (en fettsyreoksida.sjansdefekt og en organisk aciduri) gjen. nom at mors avvikende metabolitter er av.speilet hos barnet. Antall utmeldte nyfødte med falskt positiv test er betydelig redusert siden oppstarten i 2012. Erfaringen vår er at så lenge foreldre får god informasjon av kyndig barnelege og får mulighet til rask avklaring ved falskt positive resultater, er forståelsen god fra foreldre ved falsk alarm. Konklusjon og fremtid Implementering av utvidet nyfødtscree.ning i Norge har etter vår erfaring forløptuten stor belastning for foreldre. Det er svært få reservasjoner mot testing. Vi påvi.ser flere sykdommer hvor alvorlige konse.kvenser kan forebygges og behandling starte tidlig. Sett tilstandene under ett, be.kreftes sykdommen det screenes for hos hver tredje nyfødt som innkalles. Ny.fødtscreeningen arbeider kontinuerlig for å forbedre det eksisterende tilbudet og det er viktig med fortløpende evaluering av screeningprogrammet. I løpet av våren 2015 starter et pilotprosjekt ved Oslo Uni.versitetssykehus for screening av medfødt immunsvikt (SCID -Severe Combined Im.munodeficiency): Å påvise immunsvikt før barnet rekker å utvikle kroniske infek.sjoner, er avgjørende for overlevelsen ved disse tilstandene. REFERANSER 1. Lie SO, Folling's Disease. Tidsskr Nor Legeforen 2000; 120: 3042-3. 2. www.oslo-universitetssykehus.no/omoss _/avde.linger _/nyfodtscreening_ . TTANGERA@OUS-HF.NO