RELIS: Statiner og levertoksisitet

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 07 55 00 (f)RELIS WWW.ff?lls.no Midt-Norge Vest Tlf. 72 82 91 00 Tlf. 55 97 53 60 Statiner og levertoksisitet RELIS og Statens legemiddelverk får spora.disk meldinger om mistenkt statinindu.sert leverskade. Den norske bivirkningsda.tabasen* inneholder nå totalt 6r rapporter om mistenkt levertoksisitet ved bruk av rene sta tin preparater (ATC-gruppe CroAA). Av disse er 90 prosent av hendelsene klas.sifisert som alvorlige, og inkluderer blant annet hepatitt, kolestase, kolestatisk hepa.titt og i enkelte tilfeller leversvikt. Det er flest rapporter på atorvastatin (N=35), et.terfulgt av simvastatin (N=r4) (1). Spon.tanrapporterte bivirkninger kan imidler.tid ikke brukes for å estimere insidensen av bivirkninger, da det er stor grad av un.derrapportering. Antall meldinger om al.vorlig levertoksisitet er likevel ikke uro.vekkende høyt sett i forhold til at over 500 ooo nordmenn fikk resept på et sta tin i 2014. Simvastatin eller atorvastatin for.skrives hyppigst (2). Nedenfor følger en kort gjennomgang av dagens dokumenta.sjon på levertoksisitet ved bruk av statiner. Asymptomatisk økning av lever.transaminaser og monitorering Statiner er assosiert med mild, asympto.matisk og doseavhengig økning i nivå av levertransaminaser. Økning i ALAT til mer enn tre ganger øvre referansenivå har vært rapportert hos 0,1-2,7 prosent av pasiente.ne. Erfaring har vist at transaminaseøknin.gen i de fleste tilfellene er en selvbegren.sende og forbigående reaksjon, som ikke krever doseendring (3-8). Potensialet for klinisk betydelig levertoksisitet er dermed lavere enn først antatt, og flere kilder anbe- * Statens legemiddelverk og RELIS understreker at spon.tanrapporterte bivirkningsmeldinger rapporteres på mistanke, og ikke dokumenterer årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning. faler ikke lenger rutinemessig monitore.ring av leverenzymer (3, 5, 9). UpToDate viser til at amerikanske legemiddelmyn.digheter (FDA) i 2012 endret sin anbefaling til kun rutinemessig måling av leverenzy.mer før behandlingsstart, og deretter bare når det er klinisk indisert (9). Rådene i de norske preparatomtalene for de ulike sta ti.nene spriker. Mens det for pravastatin ikke gis noen konkrete råd om monitorering av leverenzymer, gis det for fluvastatin råd om måling før start, 12 uker etter behand.lingsstart eller doseøkning og deretter pe.riodisk (10). Også i andre norske kilder gis det noe ulike råd (11, 12). I de nasjonale retningslinjene fra 2009 anbefales kontroll av leverenzymer hos pasienter på statinbe.handling, men det angis ikke konkret hvordan dette bør gjennomføres (13). De fleste kildene anbefaler dosereduksjon eller seponering av statinet ved vedvaren.de økning i transaminasenivå (> 3 x øvre referanseverdi), men også her er det noe variasjon både i norske og internasjonale kilder (3, 9, 10). Alvorlig levertoksisitet Tilgjengelige data tyder på at statiner i sjeldne tilfeller kan forårsake klinisk signi.fikant levertoksisitet, da hovedsakelig av hepatocellulær, kolestatisk eller blandet type. Tegn til autoimmunisitet er påvist i flere tilfeller. Enkelte tilfeller med le.versvikt, behov for levertransplantasjon og fatalt utfall er også rapportert, men dette forekommer tilsynelatende svært sjeldent, spesielt med tanke på hvor hyppig sta tiner er brukt (3-8). Leverskaden har ofte blitt påvist innen tre til fem måneder etter behandlingsstart, men det er også rapportert om tilfeller med latenstid på opptil flere år. I de fleste tilfel.lene har leverenzymene normalisert seg kort tid etter seponering av statinet. I noen tilfeller med autoimmun hepatitt har det imidlertid vært behov for langvarig be.handling med immunsuppressiva. Det er diskutert om statinet i disse tilfellene har utløst en autoimmun selvopprettholdende hepatitt, eller om leversykdommen kan ha hatt andre årsaker enn legemiddelbruken (3-8). Klinisk betydelig levertoksisi tet er rap.portert for alle markedsførte statiner, men det foreligger flest rapporter ved bruk av atorvastatin. Hvorvidt dette skyldes for.bruksmønsteret, eller om det faktisk er en reell forskjell i risiko mellom de ulike sta ti.nene er foreløpig uvisst ( 4, 6, 8). Risiko for kryssreaksjon Re-eksponering med samme statin har i noen tilfeller ført til tilbakefall av leverska.den, og dette frarådes derfor (3, 6). Erfarin.gen med bytte til annet statin etter mis.tenkt statinindusert levertoksisitet er generelt begrenset, men enkelte har rap.portert om vellykket overgang til annet statin uten tegn til ny leveraffeksjon. Etter atorvastatinindusert leverskade er det for eksempel beskrevet enkelttilfeller med vellykket bytte til lovastatin, pravastatin eller simvastatin (6). Enkelte tilfeller med tilbakefall etter bytte av statin foreligger også, og flere forfattere understreker derfor at et eventuelt bytte bør gjøres forsiktig og under nøye monitorering (3-5). Mekanisme Mekanismen bak statinindusert levertok.sisitet er foreløpig ukjent, men det speku.leres i om det i noen tilfeller kan være en immunmediert reaksjon. Det utelukkes Mil UTPOSTEN 7 • 20151 Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsent.uavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og be.svarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddel.bruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere heller ikke en viss grad av doseavhengig.het, og dermed økt risiko ved samtidig bruk av legemidler som øker serumkon.sentrasjonen av statinet (3, 7, 8). Konklusjon Mild, asymptomatisk og doseavhengig transaminaseøkning er forholdsvis vanlig ved bruk av statiner, og er som regel selv.begrensende og forbigående. Klinisk signi.fikant leverskade av hepatocellulær, kole.statisk eller blandet type er også rapportert ved bruk av statin, men er sjeldent. Slike leverbivirkninger kan oppstå på varieren.de tidspunkter i behandlingsforløpet, og er vanskelige å forutse. Norske anbefalinger er sprikende i for.hold til hvor ofte leverenzymer bør måles under behandling med et statin. Det synes etter vår mening å være lite å hente med rutinemessig monitorering av leverenzy.mer, og utover måling før behandlingsstart er trolig det viktigste å oppfordre pasienter til åta kontakt med lege ved symptomer på leverpåvirkning. Leger må også være opp.merksomme på slike bivirkninger og mel.de mistenkte tilfeller til RELIS, slik at man får økt kunnskap om eventuelle risikofak.torer. REFERANSER 1. Statens legemiddelverk. Den norske bivirknings.databasen (Søk: 23. oktober 2015). 2. Folkehelseinstituttet. Reseptregisteret. www.re.septregisteret.no (Søk: 23. oktober 2015) 3. National Library of Medicines. LiverTox. a) Ator.vastatin, b) Simvastatin, c) Fluvastatin, d) Lovas.tatin, e) Pravastatin, f) Rosuvastatin. http://liver.tox.nih.gov (Lest: september 2015) 4. Russo MW, Scobey M et al. Drug-induced liver injury associated with statins. Semin Liver Dis 2009; 29 (4): 412-22. 5. Russo MW, Hoofnagle JH et al. The spectrum of statin hepatotoxicity: experience of the drug-in.duced liver injury network. Hepatology 2014; 60 (2): 6 79-86. 6. Bjiirnsson E, Jacobsen EI et al. Hepatotoxicity as.sociated with statins: reports of idiosyncratic li.ver injury post-marketing. J Hepatol 2012; 56 (2): 374-80. 7. Bergmann OM, Kristjansson G et al. Jaundice due to suspected statin hepatotoxicity: a case series. Dig Dis Sei 2012; 57 (7): 1959-64. RELIS 8. Perdices EV, Medina-Caliz I et al. Hepatotoxicity associated with statin use: analysis of the cases included in the Spanish Hepatotoxicity Registry. Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (4): 246-54. 9. Rosenson RS. Stalins: Actions, side effects, and administration. Version 4 7.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 5. august 2015). 10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Zocor, b) Lovastatin, c) Pravachol, d) Lescol, e) Lipitor, f) Crestor http://www.legemiddelverket. no/legemiddelsok (Lest: 23. oktober 2015). 11. Norsk elektronisk legehåndbok. Dyslipidemi. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 13. august 2015). 12. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Sta tiner. h ttp://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 24 mai 2013). 13. Helsedirektoratet. Nasjonale retningslinjer for individuell primærforebygging av hjerte-og karsykdommer. (Utgitt: 2009). www.helsebiblio.teket.no/retningslinjer/hjerte-kar. ELISABET NOROMO Seniorrådgiver, cond. pharm TRUDE GIVERHAUG Cand. pharm,., dr. scient, leder REUS Nord-Norge I UTPOSTEN 7 • 2015 Mfl