RELIS: Inkretinbaserte legemidler og pankreaskreft

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 07 55 00 (f)RELIS WWW.ff?lls.no Midt-Norge Vest Tlf. 72 82 91 00 Tlf. 55 97 53 60 lnkretinbaserte legemidler lnkretinbaserte legemidler er en relativt ny gruppe anti.diabetika, som inkluderer de glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) analogene eksenatid, liraglutid, lixisenatid og dulaglutid, samt dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hemmerne sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin og linagliptin. De første inkretinbaserte legemidlene kom på markedet i 2005/2006 (1). Antall bruke.re har siden vært økende, og ifølge tall fra Reseptregisteret var det i 2014 registrert i overkant av 30000 norske brukere av DPP-4-hemmere enten i form av monopreparat eller kombinasjonspreparat med metfor.min, samt om lag 8000 brukere av GLP-1 analoger (2). Tallene fra 2015 er ikke frigitt enda, men det er grunn til å anta at bruken har økt og vil øke ytterligere, gitt den akti.ve markedsføringen av disse preparatene. Det kan også nevnes at det i de nye nasjo.nale retningslinjer for diabetes, som for ti.den er ute på høring, er foreslått å sidestille sitagliptin med andre andrehåndsvalg når monoterapi med metformin er utilstrekke.lig (3). Noe av bakgrunnen til den økende bru.ken av inkretinbaserte legemidler er trolig at de gir lav risiko for hypoglykemi og ikke gir vektøkning. I likhet med andre nye le.gemiddelgrupper har det etter markedsfø.ring vært diskusjoner rundt sikkerhetsas.pektet. Signal om mulig økt risiko for pankreatitt og pankreaskreft har frem.kommet og har vært hyppig diskutert i lit.teraturen, og nye studier publiseres stadig (1, 4--11). Dyrestudier Resultater fra dyrestudier har vært motstri.dende i forhold til om inkretinbaserte lege.midler gir økt risiko for pankreatitt og pankreaskreft. De fleste har ikke vist økt forekomst av pankreatitt eller pankre.askreft, men noen har antydet at inkretin.baserte legemidler kan føre til endringer som potensielt kan fremme akutt og kro.nisk pankreatitt og etter hvert potensielt også pankreaskreft (5-9). Tre mekanisme.veier er foreslått; proliferasjon av betacel.ler, hemming av betaceller og økt differen.siering av modne stamceller i duktalt pankreasepitel. Dette kan føre til kronisk pankreasskade, inflammasjon av acinære og duktale pankreasceller, økt dannelse av dysplastisk pankreatisk intraepiteliale ne.oplasi (PanIN)-lesjoner og økt pankreas.masse. Det har også vært spekulert i om inkretinbaserte legemidler istedenfor å in.dusere pankreaskreft kan fremme tumor.vekst, og dermed tidligere deteksjon (6). Humane studier I 2orr ble det publisert en analyse av mel.dinger i FDAs bivirkningsdatabase, hvor forfatterne viste til at pankreaskreft var hyppigere rapportert hos pasienter be.handlet med sitagliptin eller eksenatid sammenlignet med ikke-inkretinbaserte antidiabetika. I en oppdatert analyse var pankreaskreft også relativt hyppigere rap.portert for liraglutid, saksagliptin og linag.liptin (5). Slike studier er imidlertid basert på spontanrapporterte meldinger og er eg.net til å generere signaler, men kan ikke brukes til å avdekke kausalitetsforhold. Disse signalene er så langt ikke verifisert i randomiserte kliniske studier med inkre.tinbaserte legemidler, verken i enkeltstu.dier eller meta-analyser av disse. Studiene har imidlertid en rekke svakheter, der de viktigste er at de har få inkluderte pasien.ter, relativt kort behandling-og observa.sjonstid, selekterte pasientgrupper, og i de fleste har effekt og ikke bivirkninger vært primærfokus (1, 5). En post-mortem studie viste derimot 40 prosent økning i pankreasmasse, samt økt eksokrin profilerasjon og dysplasi hos åtte organdonorer behandlet med inkretinba.serte legemidler, sammenlignet med pan.kreas fra 12 organdonorer med diabetes behandlet med ikke-inkretinbaserte anti.diabetika. Også denne studien har i etter.tid blitt kritisert for flere metodologiske svakheter, deriblant forskjell mellom gruppene med hensyn til pasientenes al.der (1, 5, 9). Flere store observasjonsstudier har i ho.vedsak ikke avdekket økt risiko for pankre.askreft ved bruk av inkretinbasert terapi sammenlignet med bruk av andre antidia.betika (1, 5, 10). En studie fant imidlertid økt risiko ved bruk av sitagliptin, men uten noe klart dose-responsforhold (11). Selv om det i enkelte andre studier har vært økt forekomst av pankreaskreft ved inkretinbaserte legemidler sammenlignet med kontrollgrupper uten diabetes, har forekomsten i hovedsak ikke vært større enn i kontrollgrupper med diabetikere på andre antidiabetika. I en studie var fore.komst av pankreaskreft hos pasienter som nylig hadde startet med inkretinbaserte le.gemidler høyere enn hos kontrollgruppen med diabetes, men forskjellen forsvant et.ter at pasientene hadde brukt inkretinba.sert behandling over tid. Forfatterne angir at manglende korrelasjon mellom varighet av behandlingen og risiko for pankre.askreft ikke taler for en årsakssammen.heng, og at funnet trolig skyldes konfunde. rende faktorer knyttet til grunnsyk. dommen (6). Oppsummert gir humane studier så langt få holdepunkter for økt risiko for pankreaskreft ved bruk av inkretinbaserte legemidler. Lav insidens, lang latenstid og Mil UTPOSTEN 3 • 2016 Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsent. uavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og be. svarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddel. bruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere og pankreaskreft generelt økt risiko for pankreaskreft som følge av grunnsykdommen eller faktorer knyttet til grunnsykdommen, deriblant fedme og dyslipidemi, gjør det imidlertid utfordrende å studere problemstillingen. Fortsatt behov for overvåking Amerikanske (FDA) og europeiske lege.middelmyndigheter (EMA) har gjennom.gått tilgjengelig dokumentasjon på områ.det, og konkluderte i februar 2014 med at det så langt ikke var vist at inkretinbaserte legemidler øker risikoen for pankreatitt el.ler pankreaskreft. Inkretinbaserte lege.midler har imidlertid vært forholdsvis kort tid på markedet, og det er for tidlig å trekke noen endelig konklusjon. Legemiddel.myndighetene vil derfor fortsette å over.våke problemstillingen (7). Spontanrap.portering av mistenkte bivirkninger er et viktig verktøy i legemiddelovervåkingen, og klinikere oppfordres til å fortsette å melde fra om tilfeller på pankreatitt eller pankreaskreft som mistenkes å være utløst av inkretinbaserte legemidler. REFERANSER 1. de Heer ), Giike B. Are incretin mimetics and en.hancers linked to pancreatitis and malignant transformations in pancreas? Expert Opin Drug Saf 2014; 13(11): 1469-81. 2. Folkehelseinstituttet. Reseptregisteret. www.re.septregisteret.no (Søk: 16. mars 2016). 3. Helsedirektoratet. Høringsutkast for Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (høringsfrist 13. mai 2016). www.helsedirektoratet.no. 4. Nordmo E, Giverhaug T. Gir nyere antidiabetika økt risiko for pankreatitt? www.relis.no (Publi.sert: 04.06.2013). 5. Tseng CH, Lee KY et al. An updated review on cancer risk associated with incretin mimetics and enhancers. J Environ Sei Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2015; 33(1): 67-124. 6. Knapen LM, van Dalem J et al. Use of incretin agents and risk of pancreatic cancer: a populati.on-based cohort study. Diabetes Obes Metab 2016; 18(3): 258-65. 7. Egan AG, Blind E et al. Pancreatic safety of incre.tin-based drugs-FDA and EMA assessment. N Eng! J Med 2014; 370(9): 794-7. RELIS 8. Chalmer T, Almdal TP et al. Adverse drug reac.tions associated with the use of liraglutide in patients with type 2 diabetes-focus on pancrea.titis and pancreas cancer. Expert Opin Drug Saf 2015; 14(1): 171-80. 9. Haluzi1, M, Mraz Met al. Balancing benefits and risks in patients receiving incretin-based thera.pies: focus on cardiovascular and pancreatic side effects. Drug Saf 2014; 37(12): 1003-10. 10. Azoulay L, Filion KB et al. Incretin based drugs and the risk of pancreatic cancer: international multicentre cohort study. BMJ 2016; 352: i581. 11. Tseng CH. Sitagliptin and pancreatic cancer risk in patients with type 2 diabetes. Eur) Clin In vest 2016; 46(1): 70-9. Mistenkte legemiddelbivirkninger meldes til RELIS i din helseregion. For meldeskjema og mer informasjon se: www.relis.no/meldeskjema ELISABET NOROM cond.phorm, RELIS Nord-Norge SOLVEIG VORREN cond.phorm, RELIS Nord-Norge Resultater fra dyrestudier har vært motstridende iforhold til om inkretin.baserte legemidler gir økt risiko for pankreatitt og pankreaskreft. ILLUSTRASJONSFOTO: COLOURBOX I UTPOSTEN 3 • 2016 Mfl