RELIS: Irritabel tarmsyndrom (IBS)

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 07 55 00 (f)RELIS WWW.ff?lls.no Midt-Norge Vest Tlf. 72 82 91 00 Tlf. 55 97 53 60 Irritabel tarm-syndrom (IBSJ med særlig fokus på prukalaprid (ResalarJ og eventuelle psykiske bivirkninger • En pasient kontaktet RELIS og beskrev reaktivering av depressiv lidelse etter bruk av prukaloprid. Legemiddelet hadde god effekt på 1B5-plagene til pasienten. • Sentralnervesystemet og psykiske tilstander kan virke inn på tarm.funksjonen og gi gastrointestinale symptomer. • Hvorvidt legemidler til og behand.ling av tarmfunksjonen kan gi sentralnervøse effekter er mindre belyst. Ti prosent av befolkningen har sympto.mer som kvalifiserer til diagnosen irritabel tarm-syndrom (IBS) med forstyrrelser i tykktarmens funksjon. Regulering av tarmens funksjoner inn.går i flere systemer bl.a sentralnervesyste.met, det enteriske nervesystem, tarmens hormonsystem og tarmfloraen. Det er på.vist et avvik i tarmfloraen ved IBS men det er usikkert hva dette betyr (1). En del av pasientene får symptomer på IBS etter virale, bakterielle eller parasittæ.re gastroenteritter. Etter at det er utelukket annen organisk sykdom eller annen diffe.rensialdiagnostisk årsak til pasientens pla.ger, vurderes pasienten i forhold til kon.sensuskriteriene Roma III. Årsaken til tilstanden er ukjent og be.handlingen er rettet mot symptomlindring. Regelmessighet i forhold til avføringsvaner, ernæring, mosjon og søvn regnes som ve.sentlig i forhold til behandlingen. Medikamentell behandling er ikke før.stevalg (2). FODMAP-dietten er brukt som Mil UTPOSTEN 4 • 2016 symptomlindrende behandling ved at man forsøker å redusere inntaket av kortkjedete karbohydrater som fermenteres av mikro.ber i tykktarmen. Tanken er å manipulere tarmfloraen for å lindre symptomer. Linaklotid (Constella) er det eneste god.kjente legemidlet i Norge med indikasjon irritabel tarm-syndrom med forstoppelse. Legemiddelet er et syntetisk peptid og bin.des til GC-C-reseptoren på tarmepitelover.flaten. Aktivering av GC-C-reseptoren gir økt konsentrasjon av syklisk guanosinmo.nofosfat (cGMP). Økt ekstracelllulær cGMP.konsentrasjon reduserer smertefiberakti.vitet og gir redusert visceral smerte. Økt intracellulær cGMP fører til utskillelse av klorid og bikarbonat til tarmsystemet som dermed øker væskemengden i tarmen og gir raskere transport. Legemidlet absorbe.res minimalt til plasma og metaboliseres lokalt i mage-tarmkanalen til den aktive hovedmetabolitten des-tyrosin. Det vil si at preparatet har en lokal virkning på tar.men. Linaklotid har flere forskjellige bi.virkninger som kan gi plagsomme symp.tomer for pasientene. Cirka 20 prosent av pasienten får diare (2, 3). Et annet legemiddel som i noen tilfeller brukes ved behandling av irritabel tarm-syn.drom er prukaloprid (Resolor). Dette lege.midlet har ikke indikasjon for IBS men er godkjent for behandling av kronisk forstop.pelse hos kvinner der laksativer ikke gir til.strekkelig lindring. Legemidlet er ikke anbe.falt til menn da det foreligger få kontrollerte kliniske studier hvor menn er inkludert for å undersøke sikkerhet og effekt. Prukaloprid er en selektiv serotoninre.septoragonist med høy affinitet til 5-HT 4 som også finnes i tarm. Dette kan forklare preparatets prokinetiske effekter. In vitra ble affinitet til øvrige serotoninreseptorer bare påvist ved konsentrasjoner minst 150 ganger høyere enn dets 5-HT4-reseptoraffi.nitet. Oral biotilgjengelighet er over 90 pro.sent, levermetabolismen hos mennesker er svært langsom og en stor del av virkestoffet utskilles uendret (60 prosent av dosen ut.skilles i urinen og seks prosent i feces). Van.ligste rapporterte bivirkninger er hodepine og gastroinstestinale symptomer, mer sjeld.ne er tremor og f.eks palpitasjoner (4). Det finnes ikke kliniske studier av pru.kaloprid til personer med psykiatriske lidel.ser. Selv om prukaloprid er en selektiv sero.toninagonist er det ikke anført i preparat.omtalen detaljer vedrørende legemidlets virkninger i sentralnervesystemet (3, 4). Databasen Clinical Evidence omtaler ef.fekten av prukaloprid med utgangspunkt i to systematiske oversiktsartikler (5). Den første, fra 2010, tar utgangspunktet i syv randomiserte studier. Den andre, fra 2013, tar utgangspunkt i 11 randomiserte studier. Den første oversiktsartikkelen konklude.rer med at prukaloprid har motilitetsfrem.mende virkning og øker spontan tarmbeve.gelse sammenlignet med placebo. Den andre oversiktsartikkelen viser at prukaloprid kan være mer effektiv enn pla.cebo ved at omfanget av tarmbevegelsene hos pasienter med normal konsistens på avføringen øker. Oversikt over de ulike 5-HT.reseptorenes plassering og effekter 5-HT1A-reseptorer finnes flere steder i CNS. Reseptorene medvirker til nevromo.dulasjon, og senker blant annet blodtrykk RELIS Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsent.uavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og be.svarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddel.bruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere og påvirker hjerterytme via sentralnervøse mekanismer ved stimulering av vagusner.ven. Reseptoraktivering øker også do.paminfrigjøring ( 6). • 5-HT2A-reseptor finnes i CNS, blodpla.ter og celler i det kardiovaskulære syste.met, fibroblaster, nevroner i det perifere nervesystemet og humane monocytter. • 5-HT3-reseptoren finnes både i CNS og PNS. • 5-HT4-reseptoren finnes i gastrointestinal.traktus, urinblære, hjerte, binyrer og CNS (7). • 5-HT5A er koblet opp til en del psykia.triske tilstander og har dessuten vasokon.striktive og vasodilatoriske effekter (8). • 5-HT6-reseptor finnes utelukkende i hjernen. Blokade av reseptoren øker glu.taminerg og kolinerg nevrotransmisjon, mens aktivering av reseptoren øker GABA signaler. Antagonister av5HT6.reseptoren fasiliterer dopamin og NA.frigjøring (8) i frontal cortex. Antagonis.ter bedrer kognisjon og hukommelse (9). • 5-HT7-reseptorens aktivering av serotonin er koblet opp til relaksering av glatt mus.kulatur vaskulært og i gastrointestinal.traktus. Reseptoren foreligger i thalamus og hypothalamus og er involvert i termo.regulering, døgnrytme, læring, hukom.melse og søvn og man har også mistenkt at den er involvert i stemningleie (10, 11). Tidligere utfordringer ved bruk av serotoninagonister Manglende selektivitet hos flere av 5-HT.agonistene har begrenset den kliniske suk.sessen for bruken av disse (12). • Cisaprid (prepulsid) er en 5-HT 4-agonist og en 5-HT3/5-HT2a reseptorantagonist. Legemidlet ble trukket fra markedet i 2004 grunnet risiko for alvorlig hjertebi.virkninger som lang QT-tid. • En annen serotoninreseptoragonist, te.gaserod (Zelnorm/Zelmac) ble også brukt for irritabel tarm-syndrom men ble trukket fra markedet i 2007 grunnet bekymring i forhold til kardiovaskulære effekter (13). I en oversiktsartikkel i Neurogastroenterology 8-Motilityi 2008 ble det hevdet at prukalo.prid ville gi bedre trygghet enn tidligere brukte 5-HT-reseptoragonister, grunnet le.gemiddelets høye 5-HT 4 affinitet (14). I en farmakologisk profilstudie fra 2001 av pru.kaloprid konkluderte forfatterne med at medikamentet har svært høy affinitet til 5-HT 4 reseptorene (15). I en vurderingsrapport fra EMA fremgår det også at 9.2 prosent av pasientene opp.levde hodepine mot 3.8 i placebogruppen, dette er en bivirkning som vil kunne ha særskilt betydning for allerede belastede pasientgrupper f.eks pasienter med depres.sive lidelser. Prukaloprid binder seg til 5-HT 4-reseptorer som foreligger i CNS i til.legg til tarm. 5-HT 4 reseptorene finnes fle.re steder i hjernen og også i basalgangliene. Dette vil åpenbart ha betydning for medi.kamentets virkningsprofil og kunne gi sentralnervøse virkninger. I en artikkel fra 2004 i Neuroscience rap.porteres det at både fulle og partielle agonis.ter av 5-HT 4 reseptorer, deriblant prukalo.prid, er i stand til å øke eksitabiliteten til nevroner i hippocampus (16). 5-HT-antago.nistene stimulerer også eksitatoriske og in.hibitoriske reseptorer i GABA-internevro.ner som modulerer GABA til pyramidale nevroner som igjen er involvert i stem.ningsforstyrrelser og kognitive lidelser (17). Det bør stilles spørsmål om prukaloprid kan ha flere psykiske effekter enn det som fremkommer i beskrivelsen av preparatet. Man bør derfor vurdere mulige psykiske symptomer hos pasienten ved oppstart av behandlingen, slik man gjør for SSRiene. Konklusjon Den aktuelle pasientens beskrivelse av le.gemidlets gode effekt på hennes irritabel tarm-syndrom og hennes opplevelse av ne.gativ effekt på hennes psykiske tilstand er effekter som begge er beskrevet i den litte.ratur vi har funnet gjennom våre undersø.kelser av de studier som foreligger. Det er imidlertid lite data, så risiko for CNS-bi.virkninger er ikke utfyllende undersøkt. REFERANSER 1. Nasjonal kompetansetjeneste for funksjonelle ma.ge-tarmsykdommer. http://www.helse-bergen.o/no/ OmOss/Avdelinger/mage-tarmsykdommer/Docu.ments/brosjyren.pdf. Søkt 27.04.2016. 2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Irritabel tarmsyndrom. Linaklotid (constella). http://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 27.04. 2016. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Lina.klotid( constella). Prukaloprid (resolor). http:// www.legemiddelverket.no/legemiddelsok. Søkt 27.04.2016. 4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Prokaloprid (resolor). http://www.legemiddel.handboka.no/. Søkt 27.04.2016. 5. British Medical journal.Clinical evidence. Ef.fects of medications; prucalopride. http://clini.calevidence.bmj.com/x/systema tie-revi.ew/0413/intervention/sr-0413-il 272284036240. html. Søkt 24.02.2016. 6. H Dabiree. Central 5-HTa-receptors in blood pressure regulation. Therapie 46 ( 6): 421-9. PMID.1819150. 7. S Hegde, R Eglen et al. Peripheral 5-HT 4 recep.tors. FASEB journal 10 (12): 1398--407. PMID 8903510. 8. N Schanen, S Scherer et al. (1996). Assignment of the 5-hydroxytryptamine (serotonin) recep.tor SA gene (HTRSA) to human chromosome band 7 q3 6. 1. Cytogenetic and Genome Resear. ch, 72 (2 3), 187-188. 9. M King, C Marsden et al. A role for the 5-HT(rA), 5-HT4 and 5-HT6 receptors in learning and me.mory. Trends in Pharmacolgical Sciences. 29 (9): 482-92. PM!Dl 9086256. 10. P Hedlund, j Sutclifffe. Functional molecular and pharmacological advances in 5-HT7 recep.tor research. Trends Pharmacol. Sei. 25 (9): 481-6. PMID 15559250. 11. V Naumenko, N Popova et al. Interplay between serotonin 5-HTlA and 5-HT7 Receptors in De.pressive Disorders. CNS Neurosci Ther. 20 (7): 582-90. PMID 24935787. 12. j Tack, M Camilleri et al. Systematic review: cardiovascular safety pro file of 5-HT 4 agonists developed for gastrointestinal disorders. Ali.mentary Pharmacology & Therapeutics, 35 (7), 745-767. 13. Statens legemiddelverk. Cisaprid og domperidon.risko for alvorlige hjertebivirkninger. httpJ/www. legemiddelverket.no/Nyheter/Bivirkninger/Sider/ Cisaprid-og-domperidon---risikoforalvorlige-hjer.tebivirkninger.aspx. Søkt 24.02.2016. 14. j H De Maeyer, RA Lefebre, et al. (2008). 5.HTv receptor agonists: similar but not the same. Neurogastroenterology & Motility, 20 (2) 99.112. 15. MR Briejer, j P Bosmans et al. (2001). The in vi tro pharmacological profile of prucalopride, a no.vel enterokinetic compound. European journal of pharmacology, 423 (1), 71-83. 16. j Spencer, j Brown et al. (2004). Modulation of hippocampal excitability by 5-HT 4 receptor ago.nists persists in a transgenic mode! of Alzheimer's disease. Neuroscience, 129 (1), 49-54. 17. C Carnovale, P Pellegrino et al. (2013). Neurolo.gical and psychiatric adverse events with pru.calopride: case report and possible mechanisms. journal of clinical pharmacy and therapeutics, 38 (6), 524-525. HENNING ØKLAND spesialist i indremedisin og geriatri, spesialrådgiver, REUS Sør-øst I UTPOSTEN 4 • 2016 Mfl