RELIS – Bruk av litium under graviditet

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 07 55 00 (f)RELIS WWW.ff?lls.no Midt-Norge Vest Tlf. 72 82 91 00 Tlf. 55 97 53 60 Bruk av litium under g1 Graviditet og postpartumperiode er en tid med økt sårbarhet for kvinner med bipolar lidelse, hvor risiko for tilbakefall er høy (li. Seponering av profylaktisk behandling under svangerskapet, særlig ved brå sepone.ring, er den viktigste risikofaktoren for en ny sykdomsepisode (21. Behandling av bipolar lidelse hos gravide kan være utfordrende. Fordelene ved medi.kamentell behandling må alltid vurderes opp mot risiko for eventuelle uheldige ef.fekter på fosteret. Når profylaktisk legemid.delbehandling er indisert under svanger.skapet er ifølge norske retningslinjer litium eller lamotrigin førstevalg. Ved valg av lege.middel bør det legges vekt på tidligere erfa.ring hos den aktuelle pasienten både i for.hold til effekt og bivirkninger (3). Selv om sikkerheten ved bruk av lamotrigin under svangerskapet stort sett er betryggende, foretrekkes litium hos enkelte pasientgrup.per på grunn av bedre effekt ( 4, 5). Bruk av litium i første trimester De fleste studier har ikke kunne påvise en total økning i risiko for medfødte misdan.nelser etter maternal bruk av litium. En li.ten økning i kardiovaskulære misdannel.ser er rapportert, men nyere epidemio. logiske data tyder på at risikoen er lavere enn tidligere antatt. Metodologiske svak.heter i studiene har også ført til at mange har stilt spørsmål ved om litium virkelig er teratogent. En generell overrapportering av unormale tilfeller, bruk av flere lege.midler i kombinasjon, samt usikkerhet rundt betydningen av mors underliggende sykdom gjør det vanskelig å trekke noen sikre konklusjoner ( 6-8). Et fåtall tilfeller med nevralrørsdefekter, samt sporadiske tilfeller med blant annet anencefali, oromandibulær hypoplasi og medfødt anomali i tyroidea har også vært rapportert etter litiumeksponering tidlig i svangerskapet (1, 4). Årsakssammenhen.gen er imidlertid uklar. Man har ingen hol- Mil UTPOSTEN 6 • 2016 depunkter for at bruk av litium øker sjan.sen for spontanabort, men begrenset data.grunnlag gjør likevel at en liten økning i risiko ikke kan utelukkes (8). Epsteins anomali Studier fra mange år tilbake viste en asso.siasjon mellom bruk av litium i første tri.mester og hjertemisdannelser, spesielt Eb.steins anomali (en form for trikuspidal.insuffisiens). En del nyere studier har imid.lertid ikke kunne bekrefte dette. Man har derfor senere konkludert med at risikoen for Epsteins anomali har vært overesti.mert. Tilstanden oppstår spontant hos om lag et av 20 ooo barn, og selv ved en mulig risikoøkning ved bruk av litium vil den ab.solutte risikoen fortsatt være lav, om lag r av rooo-r 500 barn (2, 7, 8). Epsteins anomali har også vært assosiert med bruk av andre legemidler som benzodia.zepiner, antihypertensiva, valproat, og selek.tive serotoninreopptakshemmere (SSRI). En nylig publisert kasus-kontrollstudie viste at risikoen for Epsteins anomali er tre ganger forhøyet ved psykisk sykdom og/eller bruk av psykofarmaka hos mor. Forfatterne anty.der derfor at det ikke er litium eller andre psykotrope legemidler som i seg selv øker ri.sikoen for Epsteins anomali, men derimot mors underliggende sykdom (9). Å bekrefte en sikker årsakssammenheng mellom Ep.steins anomali og bruk av litium under svan.gerskapet er med andre ord utfordrende. Selv om det fortsatt er uavklart om bruk av litium øker risikoen for hjertemisdannel.ser bør det gis tilbud om utvidet prenatal diagnostikk med ultralydundersøkelse og ekkokardiografi i uke 16-20 i de tilfellene der litium er brukt i første trimester (1, 3, 4). Bruk av litium senere i svangerskapet Flere kasusrapporter har beskrevet neona.tale komplikasjoner etter fødselen ved ma.ternal bruk av litium i siste del av svanger.skapet, og vanligst er sedasjon (1, 4). De fleste slike reaksjoner går over i løpet av en til to uker (3). «Floppy infant syndrome» karakterisert av hypotoni og cyanose, samt tilfeller med blant annet hyperbilirubine.mi, hjerterytmeforstyrrelser, hypotyroidis.me og diabetes insipidus er også beskrevet. I flere av tilfellene har serumkonsentra.sjon hos den gravide vært høy, og det har ofte vært brukt andre psykotrope legemid.ler i tillegg (1, 4). Den gravide kan også rammes av litiumbivirkninger som hy.potyreose, samt hjerte-eller nyrepåvirk.ning, som videre kan påvirke fosteret og det nyfødte barnet (10). En signifikant assosiasjon mellom liti.umeksponering i svangerskapet og økt ri.siko for prematur fødsel er observert, men betydningen av litiumeksponeringen ver.sus mors underliggende sykdom er usikker (8). Langtidseffekter Langtidseffekter ved litiumeksponering i svangerskapet er i liten grad systematisk undersøkt. En søskenstudie med 60 litium.eksponerte barn indikerte ikke økt risiko for motoriske-eller mentale utviklingsfor.styrrelser (11). En retrospektiv kohortstu.die med r 5 barn i alderen 3-r 5 år ekspo.nert for litium in utero viste normal vekst, adferd, kognitiv funksjon og generell ut.vikling. Ett av barna hadde en mindre nev.rologisk dysfunksjon, og flere av barna skå.ret lavere på enkelte intelligenstester, uten at dette var statistisk signifikant (12). Dosering og monitorering Litium bør brukes i lavest mulig effektiv dose, men man bør tilstrebe serumnivåer innenfor terapeutisk område ( 4). Litium Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsent.uavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og be.svarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddel.bruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere .aviditet har smalt terapeutisk vindu, og en farma.kokinetikk som tilsier behov for ekstra hyppig monitorering av serumkonsentra.sjonen under et svangerskap. Litium blir nesten utelukkende renalt eliminert, og clearance varierer med glomerulær filtra.sjonshastighet (GFR). Utover i graviditen synker vanligvis litiumnivåene som følge av økt renal blodgjennomstrømning og GFR, spesielt i svangerskapets siste måne.der. Etter fødselen synker vaskulært vo.lum raskt, og litiumclearance returnerer til samme nivå som før graviditeten (13). De farmakokinetiske endringene gjen.nom graviditeten gjør at doseøkninger i svangerskapet ofte er nødvendig for å opp.rettholde adekvate serumkonsentrasjoner og dermed sikre god behandling av mor (2, 8). Man bør også være oppmerksom på at væskemangel kan gi rask økning i litium.konsentrasjonen, og hyppigere målinger er derfor indisert ved blant annet hypere.mesis gravidarum ( 4, 7, 8). Komplikasjoner som preeklampsi kan også øke faren for li.tiumtoksisitet (1, 8). I siste del av gravidite.ten kan som nevnt forandringer i GFR re.dusere serumnivåene (1). Litiumnivåer bør som et minimum kontrolleres månedlig i løpet av graviditeten, og ukentlig fra svan.gerskapets uke 36 (14). Før og under fødselen er det viktig med tilstrekkelig hydrering av den gravide for å unngå intoksikasjon (2). Som følge av ned.satt renal clearance i forbindelse med fød.selen og dermed risiko for maternal-og neonatal toksisitet anbefaler flere forfatte.re seponering eller dosereduksjon av liti.um sent i svangerskapet. Noen kilder fore.slår seponering av litium 24-48 timer før planlagt keisersnitt eller induksjon, eller umiddelbart ved fødselens start (4, 7). Det finnes imidlertid ikke studier der man har sammenliknet utfallet ved seponering/do.sereduksjon med uendret behandling før fødsel. En individuell avgjørelse om even.tuell seponering/dosereduksjon før fødse.len bør derfor gjøres basert på risiko for tilbakefall hos den enkelte pasienten (8). I følge NICE guidelines bør litium stoppes under fødselen, og serumnivåer måles 12 timer etter siste dose (14). Enkelte andre kilder angir at seponering av litium før fødselen ikke er nødvendig hos pasienter med serumkonsentrasjoner innenfor tera.peutisk område (1, 5), men at litiumdosen bør reduseres med 30-50 prosent umiddel.bart etter fødselen. Litiumnivåer bør vide.re kontrolleres 24 timer etter fødselen og etter hver dosejustering (1). Etter fødselen kan man dosere litium som før gravidite.ten, men det er samtidig rasjonale for en relativt høyere målkonsentrasjon postpar.tum som følge av høy risiko for tilbakefall i denne perioden (5). Fødselen bør finne sted på sykehus med muligheter for innleggelse på nyfødtavde.ling. Hos alle eksponerte nyfødte bør se.rumkonsentrasjon av litium måles kort tid etter fødselen (8), og barna bør monitore.res for potensielle komplikasjoner, spesielt de første 48 timene (1, 5). Konklusjon Risiko for tilbakefall av bipolar lidelse under svangerskap og etter fødsel er høy. I mange tilfeller vil derfor fordelene med litiumbe.handling under svangerskapet oppveie for en potensiell økt risiko for misdannelser og eventuell påvirkning av det nyfødte barnet. Det er observert en mulig økning i risiko for hjertemisdannelser hos fosteret ved ekspo.nering i tidlig svangerskap, men det er usik.kert om sammenhengen er kausal og i så fall hvor stor risikoøkningen er. Det er så langt ikke påvist negative langtidseffekter hos barn som er eksponert for litium in utero, men dette er i liten grad undersøkt. Når litium er brukt i første trimester bør det gis tilbud om utvidet prenatal diagnos.tikk. Farmakokinetiske endringer gjen.nom graviditeten gjør at bruk av litium forutsetter tett kontroll av serumnivåer. REFERANSER 1. Khan Sj, Fersh ME et al. Bipolar disorder in preg.nancy and postpartum: principles of manage.ment. Curr Psychiatry Rep 2016; 18 (2): 13. 2. Berle JØ, Solberg DK et al. Behandling av bipolar lidelse under svangerskap og etter fødsel. Tids.skr Nor Legeforen 2011; 131 (2): 126-9. 3. Helsedirektoratet. Nasjonal fagleg retningslinje for utgreiing og behandling av bipolare lidingar. Nasjonal fagleg retningslinje for utgreiing og behandling av bipolare lidingar. https://helse direktoratet.no/retningslinjer/ (Utgitt: November 2012) 4. Gentile S. Lithium in pregnancy: the need to treat, the duty to ensure safety. Expert Opin DrugSaf2012; 11 (3):425-37. 5. Bergnik V, Kushner SA Lithium during preg.nancy. Am j Psychiatry 2014; 171 (7): 712-5. 6. Micromedex® 2.0 (online). Lithium Citrate (Drug.dex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. september 2016). 7. Schaefer C, Peters P et al., editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: 322-4. 8. The United Kingdom Teratology Information Service (UKTIS). Lithium in Pregnancy. Version 2. http://www.toxbase.org/ (Sist oppdatert: Mai 2015). 9. Boyle B, Garne E et al. The changing epidemio.logy of Ebstein's anomaly and its relationship with maternal mental health conditions: a Euro.pean registry-based study. Cardiol Young 2016: 1-9. 10. Avdelningen for klinisk farmakologi, Karolin.ska universitetssjukhuset. Likemede! och fos.terpåverkan. Litium. http://www.janusinfo.se/ Beslutsstod/Lakemedel-amning/ (Sist oppdatert: 21. august 2014). 11. Yacobi S, Ornoy A. Is lithium a real teratogen? What can we conclude from the prospective versus retrospective studies? A review. lsr j Psy.chiatry Relat Sei 2008; 45 (2): 95-106. 12. Van der Lugt NM, van de Maat )S et al. Feta!, neo.natal and developmental outcomes of lithium.exposed pregnancies. Early Hum Dev 2012; 88 (6): 375-8. 13. Deligiannidis KM, Byatt N et al. Pharmacothe.rapy for mood disorders in pregnancy: areview of pharmacokinetic changes and clinical recom.mendations for therapeutic drug monitoring. j Clin Psychopharmacol 2014; 34(2): 244-55. 14. NICE (National institute for health and careex.cellence). Antenatal and postnatal mental health: clinical management and service guidance. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: juni 2015). SIRI FORSOAHL •cand.pharm, PhO ELISABET NOROMO • seniorrådgiver, cand. pharm I UTPOSTEN 6 • 2016 Mfl